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尽管研究人员在了解胶质母细胞瘤（GBM）的发生发展方面取得了重大进展，但是不可否认的是胶质母细胞瘤仍然是目前最难治疗的恶性肿瘤之一。在过去的 20 年中，仅有为数不多的几种方法被批准用于治疗 GBM，但是每种方法却只能使患者的生存时间延长2到3个月，当前治疗策略的毒性和/或不精确性极大的限制了治疗效果。免疫疗法提供了一种潜在的精确方法来消除肿瘤细胞，而不会破坏正常组织。
在对GBM的研究中发现源于 EGF 受体基因的框内缺失而产生的具有肿瘤特异性蛋白表皮生长因子受体变体 III (EGFRvIII)，并发现该蛋白除了过度表达和致癌外，它还存在于肿瘤干细胞中并且具有高度免疫原性。因此，它具有成为免疫治疗靶点的巨大潜力。pepVIII作为一种可以特异性识别EGFRvIII的合成肽在脑胶质瘤里的多项临床前研究和三个 2 期试验中显示出较好的应用前景。尽管在递送、佐剂和检查点抑制剂的添加方面取得了实质性进展，但是，在临床研究中在如何增强合成肽本身的免疫特异性方法方面还没有取得任何进展。在免疫治疗中，蛋白酶体对合成肽的加工对于抗原的递呈以及所引发的免疫反应的类型都起到了至关重要的作用。
2021年6月16日，美国斯坦福大学医学中心（Stanford University Medical Center）Albert J. Wong课题组联合Varun Shanker等研究人员在Science Translational Medicine期刊上发表题为：Enhancing proteasomal processing improves survival for a peptide vaccine used to treat glioblastoma的论文，阐明了旨在增加蛋白酶体加工潜力的原始 pepVIII 氨基酸序列的单一替换（Y6-pepVIII）可以增加小鼠的存活率并改变细胞抗肿瘤免疫反应的动态。提供了疫苗设计的潜在范式，并证明了 Y6-pepVIII 的进一步开发的合理性。
研究者首先通过计算机模拟和皮下成瘤实验发现单一氨基酸取代可以提高小鼠的存活率，并且发现相较于对照组（KLH组），酪氨酸替代的变体 (Y6-pepVIII) 组可以显著提升小鼠的总生存时间（OS）。鉴于Y6-pepVIII在 EGFRvIII 皮下肿瘤模型中对生存率的影响，研究人员选择 Y6-pepVIII 进行深入分析。结果表明：与对照小鼠相比，接种 Y6-pepVIII 的存活率显着增加了 62%，与接种 pepVIII 的小鼠相比，存活率也增加了 31% 。有效的肽疫苗必须能够引发、扩增和激活肿瘤特异性 T 细胞 。研究人员发现CD4+ 和 CD8+ T 细胞亚群都参与了Y6-pepVIII 肽疫苗引起的抗肿瘤反应。并且接受 Y6-pepVIII 疫苗的小鼠的肿瘤浸润性CD3+/CD4+ CD25+ 细胞的比例显着降低。接种 Y6-pepVIII 增加瘤内 CD8+ T 细胞比例。Y6-pepVIII 疫苗接种改变了肿瘤浸润淋巴细胞亚群和肿瘤内 T 细胞上 PD-1 的表达。联合抗 PD-1 疗法治愈了 45% 的 Y6-pepVIII 疫苗接种小鼠。蛋白酶体消化的 pepVIII 和 Y6-pepVIII 的液相色谱-串联质谱分析表明，大多数片段相似但在 Y6-pepVIII 消化中更丰富，77% 来自蛋白酶体催化肽剪接 (PCPS)。研究人员发现 PCPS 片段可能是 MHC I 类识别的组成部分。测试的三种 PCPS 产品中有两种能够在作为疫苗独立给药时提高存活率。这项工作提出了一种增加疫苗蛋白酶体加工的策略，从而增强免疫反应并提高小鼠的存活率。
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