肿瘤内输入IL-12结合CAR-T细胞免疫治疗胶质母细胞瘤的效果

英国伦敦大学学院癌症研究所血液学研究部的Giulia Agliardi等在小鼠模型中发现在GBM中递送IL-12后可以重塑TME，增强CAR-T细胞的细胞毒性。研究结果发表在2021年1月的《Nature Communications》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Agliardi G, et al. Nat Commun. 2021 Jan 19;12(1):444. doi: 10.1038/s41467-020-20599-x.】

研究背景

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是常见的、侵袭性恶性原发脑肿瘤。将嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）的免疫T细胞输入肿瘤浸润区，治疗白血病脑膜转移和脑实质B细胞淋巴瘤已取得良好疗效，但对GBM无效，可能缘于高度免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironments，TME）的阻碍。英国伦敦大学学院癌症研究所血液学研究部的Giulia Agliardi等在小鼠模型中发现在GBM中递送IL-12后可以重塑TME，增强CAR-T细胞的细胞毒性。研究结果发表在2021年1月的《Nature Communications》在线。

研究方法

作者首先构建具有免疫功能的原位移植GL261株肿瘤小鼠模型，在体内和体外分别测试肿瘤特异性表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）特异性CAR-T细胞的抗肿瘤效果。结果发现，仅靶向EGFRvIII的CAR-T细胞无法控制小鼠体内的移植肿瘤。为进一步增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果，作者设计免疫治疗组合方案：即结合IL-12:Fc和CAR-T细胞治疗EGFRvIII阳性的GL261荷瘤小鼠，显著减少小鼠体内的肿瘤体积和显著延长小鼠的生存时间；结果提示，结合IL-12和CAR-T细胞具有促进有效、持久的抗GBM的作用。

随后，作者使用机器学习算法CellCNN30作为一种无偏性和无假设的方法检测IL-12:Fc对CAR-T细胞的影响，探讨局部递送IL-12是否可以改变肿瘤TME。通过流式和机器学习算法CellCNN，作者发现IL-12可以防止肿瘤浸润、CAR-T细胞的失调和促进CAR-T细胞因子的产生。与此同时，证实肿瘤内的IL-12足以增加常规T细胞与调节性T细胞的比例，控制共抑制分子的上调并维持IL-12中IFN-γ的产生。

由于重组IL-12的全身给药可能对人体产生严重的不良反应，作者采取在颅内肿瘤局部注射IL-12:Fc，结果表明IL-12:Fc局部输入对全身的影响很小，而且仍有显著的控制肿瘤作用。

研究结果

综上所述，该研究结果显示，采用IL-12局部给药结合CAR-T细胞治疗可以改变肿瘤微环境，以维持CAR-T细胞介导的持久的抗肿瘤免疫力，因此IL-12有望成为促进CAR-T细胞免疫治疗的新佐剂。目前，作者计划将肿瘤内IL-12给药联合CAR-T细胞免疫疗法作为临床治疗GBM的新试验方案。

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