手术联合放化疗是治疗胶质母细胞瘤（GBM）的主要手段，但GBM抵抗放化疗，复发率很高。化疗耐药是影响GBM疗效的重要问题。加拿大麦吉尔大学肿复发胶质瘤基因组一般存在两种情况，即超突变以及非超突变。超突变指全基因组突变增加，C:G富集程度大于T:A，多数是由于修复碱基错配（MMR）相关基因失活导致。非超突变复发胶质瘤则不具有这些特征，与原发性肿瘤突变负荷几乎持平。低级别与高级别胶质瘤出现超突变的情况和能力各不相同，具体机制尚不明确。

TMZ能使DNA O6位点的鸟嘌呤发生甲基化，甲基化的鸟嘌呤与胸腺嘧啶发生碱基错配，引起基因组不稳定及细胞凋亡。而MGMT能有效修复碱基错配，因此，MGMT启动子甲基化状态是肿瘤细胞对TMZ是否耐药的预测指标，也是预测复发GBM超突变的方法之一。

MGMT缺乏表达，MMR系统则被激活。MMR蛋白同样能够识别并修复错配碱基，但这种修复往往导致DNA双链断裂、细胞周期阻滞以及凋亡。复发GBM中，MMR表达下调，提示MMR低表达是胶质瘤化疗抵抗的可能机制之一。MMR信号通路突变在复发的超突变胶质瘤中尤为常见。MMR蛋白功能缺失，减弱DNA损伤修复能力，导致超突变。

超突变胶质瘤的治疗手段与非超突变胶质瘤不同，探索复发GBM的分子特征能为患者提供更精准的治疗。检测肿瘤基因突变负荷（TMB）可预测对免疫检查点抑制剂治疗的反应。最近批准的PD-1抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）应用于所有MMR缺失或微卫星高度不稳定（MSI）的肿瘤患者，但MSI似乎与TMZ诱导的超突变无关。个案报道也推荐将免疫检查点抑制剂用于超突变复发GBM的治疗，限制胶质瘤免疫治疗的另一个因素是胶质瘤免疫微环境的“冷肿瘤”特征。目前已有研究表明，GBM患者血脑屏障遭到破坏，免疫细胞可以进入肿瘤，因此免疫疗法对胶质瘤无效可能不在于血脑屏障的限制，而是在于其免疫微环境。

在TMZ诱导的超突变胶质瘤中，MMR基因突变可能为探索新疗法提供思路（图1）。突变的增加在一定程度上对治疗是有利的；在超突变时，肿瘤细胞侵袭性下降，对后续治疗更为敏感，但进一步累积就会产生不利影响。

图1. 超突变型与非超突变型肿瘤的特点以及治疗策略；非超突变型：在MGMT表达正常时，甲基化鸟嘌呤被MGMT修复，肿瘤细胞生存；相应的治疗是应用MGMT抑制剂+TMZ。超突变型：在MGMT缺失，MMR基因表达正常时，肿瘤细胞死亡；当MMR突变缺失时，肿瘤细胞存活；相应的治疗是免疫检查点抑制剂+放疗。