关注罕见病，生长抑素类似物打开肢端肥大症治疗新篇章

肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病，长期过度分泌的生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）促进全身软组织、骨和软骨过度增生，导致典型的肢端肥大症症状和体征，并可引发全身多器官、多系统并发症。国外报道的患病率约为2.8~13.7例/100,000人。虽然具有典型肢端肥大症特征的患者确诊难度并不高，但由于大多数患者缺乏对疾病的认知及难以察觉外貌体征变化，因此肢端肥大症仍存在误诊和确诊时间长的问题，严重影响治疗效果及预后。

在临床表现上，肢端肥大症患者可表现多种临床特征。由于GH和IGF-1过度分泌、肿瘤局部侵袭和占位效应、垂体功能减退等会导致患者出现肢体和面容改变、视野缺损、头痛、关节软骨增厚和锥体骨折等临床表现。另外，肢端肥大症常见并发症还有心血管疾病、糖脂代谢异常、呼吸系统并发症等，严重影响患者的长期生存。

手术切除是肢端肥大症患者的首选治疗方案，同时药物治疗也在不断探索和进步，特别是以索马杜林®ATG——醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）（以下简称兰瑞肽ATG）为代表的生长抑素类似物受体配体（SRLs）的广泛应用，为患者的长期治疗带来更佳选择，通过给药方式的不断创新打开了肢端肥大症全程管理的新局面。

经典药物谱写新篇章：肢端肥大症领域重磅之作IPSEN-717研究，兰瑞肽ATG迭代更新为临床应用力添优势方案选择

醋酸兰瑞肽是一种经典的长效SRLs，在国内外应用于肢端肥大症的治疗已有20余年，主要作用于生长抑素受体（SSTR2/SSTR5），可在有效抑制GH和IGF-1分泌的同时控制甚至缩小垂体腺瘤体积，其临床疗效已被众多临床研究验证和指南认可。2019年底在国内上市的兰瑞肽ATG是在醋酸兰瑞肽的基础上，创新使用纳米管凝胶给药技术，从而实现更加快速和持久的药物释放，可28天给药一次，也可根据患者生化水平和临床症状控制情况调整为每6周或8周给药一次，是国内目前唯一获批延长给药间隔的SRLs。对于兰瑞肽ATG对肢端肥大症的治疗效果，我们可从Pituitary杂志2010年发表的一项研究中略窥一斑，该研究为“醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）可快速和持续降低肢端肥大症患者的血清GH和IGF-1水平：一项为其52周的多中心、随机、安慰剂对照临床研究”，共纳入了来自8个国家、30个治疗中心的108例患者。

该研究的方案设计为兰瑞肽ATG每28天皮下注射一次，共注射13次，分为四个阶段：①洗脱阶段，即对先前接受过SRLs或多巴胺受体激动剂（DA）治疗的患者进行停药洗脱；②双盲治疗阶段，患者分别应用60、90或120mg单次剂量的兰瑞肽ATG并与安慰剂组进行双盲比较；③单盲治疗阶段，应用以上固定剂量进行三次注射；④开放标签阶段，根据生化反应在第五次和第八次治疗时调整用药剂量。同时，分别在第4、13、14、15、16、32和52周测定患者血清中GH和IGF-1的水平。主要疗效终点为从基线到第4周平均GH水平下降>50%的患者比例。本项研究入组标准为：年龄≥18岁的肢端肥大症患者；从未接受过SSA或DA治疗，或在入组3个月前停止服用以上药物的患者，平均血清GH水平在筛查时＞5ng/ml。最终，研究共入组了108例患者，其中99例完成了52周的治疗。

首针治疗结束后（即第4周）结果显示，兰瑞肽ATG的60、90、120mg治疗组和总体治疗人群，其GH下降>50%的比例分别为52%、44%、90%和63%，而安慰剂组为0%；在兰瑞肽ATG治疗组，有25%的患者在经兰瑞肽ATG第一针治疗后达到基线IGF-1水平正常（治疗前为10%），更有16%的患者达到GH水平≤2.5ng/ml且IGF-1正常（安慰剂组为0%）。患者在第一针治疗后，其生化水平获得显著改善，提示兰瑞肽ATG快速降低肢端肥大症GH和IGF-1过量分泌的特点。

在固定剂量阶段，治疗第16周后结果显示，兰瑞肽治疗组患者生化水平持续下降，且获益患者比例进一步提高，GH水平对比基线下降>50%的患者比例为72%。同时，该阶段平均GH和IGF-1水平下降幅度更大、患者生化指标达标比例更高，49%的患者GH水平≤2.5ng/ml，54%的患者IGF-1水平正常，且随机分配至120mg剂量组的患者比例比低剂量组更高。需要注意的是，由于在研究方案设计中，对治疗反应较差的患者后续接受了更高剂量的兰瑞肽ATG治疗，因此这种疗效的剂量依赖性在剂量滴定阶段受到影响。

在治疗第52周后，兰瑞肽治疗组中82%的患者血清GH水平较基线平均下降50%以上，54%的患者血清GH水平≤2.5ng/ml，43%的患者GH≤2.5ng/ml且IGF-1正常，长期治疗的生化水平控制情况持续提升。

在肢端肥大症的常见症状改善方面，在治疗16周后与基线相比，超过90%的患者的多汗、头痛、乏力、关节疼痛等症状都有缓解或稳定，并且症状的控制和改善在治疗52周后仍可保持。

纵观疗效数据，整体体现了兰瑞肽ATG能够快速降低、持续改善肢端肥大症患者生化指标，生化指标和临床症状缓解率高的特点。

在安全性方面，兰瑞肽ATG治疗组患者总体耐受性良好，不良事件发生率低。108例入组患者中有99例完成了治疗方案，未有因治疗相关不良事件而停药的情况发生。最常见的不良反应为胃肠道反应，心脏事件的发生率并不高，且发生情况可预期。深部皮下注射兰瑞肽ATG对免疫原性的影响可忽略不计。

研究也表明，在皮下深部注射兰瑞肽ATG后，兰瑞肽ATG的平稳释放使得其在28天给药期后仍可维持一定的治疗水平，为药物延长给药间隔同时保证疗效稳定的特点提供了有力依据。由此可见，兼具疗效、安全性与便捷性的兰瑞肽ATG无疑为罹患肢端肥大症的人群带来了新的希望，同时也为临床医生添加了更具优势的药物选择。

这项为期52周、分4个阶段进行的国际多中心临床研究对大样本量的肢端肥大症患者应用兰瑞肽ATG的疗效进行了探索。在研究设计上，允许治疗组与安慰剂组进行双盲比较，分别在治疗组随机应用60、90或120mg单一剂量的兰瑞肽ATG治疗；在固定剂量阶段，患者继续以同剂量进行三次注射，从而可以很好地观察到剂量反应情况；而在开放标签阶段，依据患者的生化指标控制情况来滴定调整剂量，可谓是较好地模拟了临床实际情况，其研究结果对实际临床治疗有非常好的指导意义。研究结果证实，兰瑞肽ATG能够快速起效，降低并持续改善肢端肥大症患者生化指标，同时耐受性良好，研究结果证明了深层皮下注射相比肌肉注射的有效性和安全性，且28天给药一次的新型制剂显著提高患者依从性，更利于长期治疗。

作为国内外肢端肥大症领域指南共识推荐的治疗药物，2019年12月18日醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于在手术和/或放射治疗后血液中GH和IGF-1水平仍然异常时，或不能进行外科手术和/或放射治疗的肢端肥大症的治疗；并且在国内唯一获批延长给药间隔至每6或8周给药一次，在良好控制疾病的同时提高患者治疗的便捷性和依从性。2020年12月28日，醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）被纳入新版国家医保药品目录，药物可及性得到大大提高，更好地满足了临床需求、保证了临床用药的延续性，将惠及到更多的肢端肥大症患者，同时也体现了国家对于罕见病治疗的日益重视。

未来相信随着更多优秀药物的获批及纳入医保报销，不仅患者能够获得更多的治疗福音，同时我国肢端肥大症的整体诊疗和临床研究水平也会进一步提升！

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