本期整理：杨辉 复旦大学附属华山医院
审校：王樑 西安唐都医院
胶质母细胞瘤中存在对HGF靶向治疗敏感
的基因组及其分子学特征
编译：王玉保，杨建凯
文献索引：Neuro Oncol . 2019 ; 21(2):222–233.
肝细胞生长因子（HGF）介导的信号通路异常激活与肿瘤发生、进展和治疗抵抗密切相关。研究发现在胶质母细胞瘤（GBM）患者中，HGF表达水平与间充质表型和免疫细胞富集显著相关，且在与肿瘤侵袭、进展和不良预后相关基因MET、KDR和SOX3中，而HGF-MET信号轴是GBM干细胞（GSC）侵袭的关键决定因素，MET表达上调对间充质细胞表型及HGF介导的治疗反应至关重要，为临床评估HGF靶向治疗效果提供了一个重要依据。
REST-DRD2机制影响GBM干细胞
介导的肿瘤发生
编译：潘灏
文献索引：Neuro Oncol . 2019;212(6): 775–785.
GBM是颅内常见高恶性异质性肿瘤，其内在机制仍未完全明确。Anantha等研究发现，REST-DRD2轴是参与调控胶质瘤干细胞介导的肿瘤增殖。进一步，基于REST和DRD2表达的胶质瘤全新分型方法，提出高REST/低DRD2（HRLD）和低REST/高DRD2（LRHD）两种全新的亚型，为胶质瘤诊断和治疗提供全新的思路。
聚醚离子载体同步靶向胶质母细胞瘤DNA
复制和同源重组
编译：郭艳红，周宇杰
文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(2):216-228.
强大的DNA修复能力在肿瘤复发中起着重要作用，诱导DNA损伤及抑制DNA修复是有力的治疗方法。来自澳大利亚昆士兰的研究人员探究了盐霉素对于放射治疗的协同作用，揭示了盐霉素离子载体诱导DNA损伤和抵御修复的双重作用。
一种新的嘧啶合成抑制剂的发现，能够消除
胶质母细胞瘤起始细胞
编译：赵吉星
文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(2):229-239.
胶质母细胞瘤起始细胞（GIC）具有放化疗抵抗性，是癌症复发的关键因素。来自札幌北海道大学的研究人员使用高通量药物筛选对于10560种化合物进行筛选，鉴定出化合物10580靶向二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）对于GIC具有抑制作用，可用于胶质母细胞瘤的治疗。
β细胞素驱动胶质瘤的耐药性
编译：李德生
文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(4):457-469.
胶质母细胞瘤（GBM）预后极差，信号转导和转录激活因子信号3（STAT3）信号通路的激活可以驱动GBM的进展，与其恶性程度与不良预后相关。但GBM对于STAT3抑制剂具有抵抗。来自加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员揭示了GBM的STAT3抑制剂抵抗是通过抑制过程中表皮生长因子受体（EGFR）配体β细胞素（BTC）的表达和分泌，针对STAT3和BTC的联合阻断具有治疗效果。
TAT-Cx43266-283抑制胶质瘤干细胞生长
编译：宋健，黄麒霖
文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(4):493-504.
前期研究发现，连接蛋白43可以抑制c-Src的活性，与胶质瘤干细胞的增殖与侵袭密切相关。来自西班牙萨拉曼卡大学的研究人员利用本研究中采用连接蛋白43与c-Src直接反应的266-283氨基酸肽段与反式激活因子蛋白连接（TAT）构成的TAT-Cx43266-283肽段为主要研究对象，揭示了TAT-Cx43266-283对于胶质瘤干细胞的抑制作用，具有重要的临床治疗价值。
胶质母细胞瘤细胞与间充质类干细胞样细胞通过C5a/p38/ZEB1轴相互作用以促进胶质母细胞瘤的侵袭
编译：赵吉星
文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(10):1452-1462.
间充质类干细胞样细胞（MSLC）存在于包括脑肿瘤在内的多种肿瘤中，但其参与肿瘤进展相关的机制尚不清楚。研究表明胶质母细胞瘤（GBM）中的MSLC以旁分泌方式分泌补体成分C5a，激活GBM细胞中的p38-MAPK通路从而增强参与上皮-间充质转化（EMT）转录因子ZEB1的表达，进而增强GBM细胞侵袭脑实质的能力。
放线菌素D通过下调SOX2的表达提高复发胶质瘤临床前期模型的生存期
编译：刘伟
文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(9):1289-1301
在过去的几十年中，胶质母细胞瘤（GBM）得到了广泛的研究，尽管进行了积极的多式联运治疗，但仍不可避免地复发，并且二线治疗选择有限。来自英国曼彻斯特大学干细胞与神经疗法实验室的研究人员发现使用放线菌素D进行治疗可显着降低肿瘤生长，并显着提高生存率。通过特异性下调Sox2耗尽肿瘤块内的癌症干细胞群体，最终延迟肿瘤进展。
胶质母细胞瘤干细胞样细胞中印记DLK1-DIO3区域表达的调控解除：lncRNA MEG3的抑癌作用
编译：杨涛
文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(12): 1771–1784
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）干细胞样细胞（stem-like cells，GSCs）被认为是成人最常见的原发性脑肿瘤GBM的维持和侵袭性的重要因素。研究人员阐明了染色体14q32上的DLK-DIO3印记区的调控解除。GSCs和GBM组织中存在表观遗传沉默介导的DLK1-DIO3区基因和非编码RNA表达缺失，并发现MEG3与GBM患者生存相关，是一种主要调节细胞粘附、EMT和细胞增殖的肿瘤抑制因子，为GBM的新型治疗提供了潜在的候选药物。
抑制放疗耐受细胞中的SETMAR-H3K36me2-NHEJ表达可以预防胶质瘤复发文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(12): 1785–1796胶质母细胞瘤（GBM）放化疗后容易复发，本文作者聚焦于放疗后的残存癌细胞。作者体外建立细胞系和原代细胞的放疗耐受（RR）模型，再通过RNA测序等技术在分子生物学水平寻找GBM复发的机制，发现GBM治疗的过程中会出现残留的癌细胞，而这些细胞就是GBM复发的元凶，文章通过证明在RR细胞导致GBM复发的过程中，SETMAR-H3K36me2-NHEJ修复轴发挥着关键作用，抑制RR细胞中的轴表达有望防止GBM复发。
TRIM24通过激活SOX2的表达来促进胶质母细胞瘤细胞的干性和侵袭性文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(12): 1797–1808胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）是胶质母细胞瘤（GBM）细胞的一个亚群，对肿瘤的侵袭性和治疗耐药性起关键作用。研究发现了TRIM24通过激活SOX2的表达来调节GBM的干性，且TRIM24通过SOX2来增强GBM侵袭性，因此揭示了TRIM24-SOX2轴在GBM干性和侵袭性中的重要作用，临床和实验数据证实了TRIM24在肿瘤干细胞中激活SOX2表达的新的作用机制。这些发现表明TRIM24有望成为治疗GBM的一个新的靶点。Pin1通过促进胶质瘤干细胞中SUMO1的蛋白亚基化增强胶质母细胞瘤的恶性程度文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(12): 1809–1821神经胶质瘤干细胞（GSCs）的致瘤潜力与多种可逆分子交替有关，GSC靶向药物的开发依赖于GSC优先分子修饰和相关信号通路的发现。作者发现SUMO1优先存在于GSC中，早幼粒细胞白血病（PML）蛋白是GSC中主要的SUMO1磺酰化底物，其磺酰化作用有助于其与c-Myc相互作用以稳定c-Myc蛋白。脯氨酰异构酶Pin1在GSC中优先表达，并作为促进SUMO1磺酰化的关键酶。高SUMO1修饰的蛋白质亚基化作为GSC的特征对于维持GSC至关重要，这表明靶向SUMO1亚基化可以有效改善GBM治疗。HDAC1/2/6和Sp1的活化增强是胶质母细胞瘤耐药及生长的基础文献索引：Neuro Oncol . 2020;22 (10):1439-1451.胶质母细胞瘤（GBM）预后差，死亡率高。Sp1是组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的底物。研究发现HDAC1/2/6/Sp1通路活化与GBM患者不良预后显著相关，HDAC1/2/6可通过介导Sp1去乙酰化上调衰老通路阻遏因子BMI1和人类端粒酶逆转录酶hTERT及多种基因的转录来调节细胞周期中G2/M期进展和DNA修复促进恶性肿瘤的自我更新以产生耐药性。表明靶向HDAC1/2/6可为耐药性GBM的治疗提供新的策略。JAM-A在女性胶质母细胞瘤患者中对小胶质细胞有抑制作用
文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(11):1591-1601.流行病学数据表明GBM在男性患者中更为普遍且更具有侵袭性，提示GBM存在性别特异性生长、侵袭和治疗耐受机制。Soumya M Turaga等人将同源胶质瘤细胞系GL261和SB28移植到雄性、雌性野生型（WT）和连接粘附分子-A（JAM-A）缺失的小鼠脑内，评估肿瘤和体外小胶质细胞活性和存活的差异。发现JAM-A缺失的雌性小鼠中的GBM更具侵袭性，其肿瘤微环境中的小胶质细胞活化增加，胶质瘤新报增殖增强。增强胶质瘤细胞增殖。该研究报道了JAM-A介导GBM进展的性别差异，未来可能利用这个差异开发更个性化的GBM治疗方法。文献索引：Neuro Oncol . 2020;22(12): 1757–1770弥漫性中线胶质瘤（DIPG），是最致命的儿童脑干肿瘤，中位生存期不到一年。作者构建了rAd-δ24-CD40L载体，测定其生存率、毒性和免疫特性，探索其机制，发现该载体的复制和转基因表达将严格限制在肿瘤细胞内，以达到抗肿瘤而不会引发毒性反应的目的。病毒介导的CD40L呈递很有可能对弥漫性中线胶质瘤有效，且无强制性神经炎症相关毒性，是一项有临床价值的疗法。文献索引：Neuro Oncol. 2019;21(1):47-58尽管目前对胶质瘤的基因组特征进行了广泛的研究，但缺乏有关小脑胶质母细胞瘤基因组改变及靶向治疗的策略。通过对小脑胶质母细胞瘤（C-GBM）及幕上胶质母细胞瘤（S-GBM）系统的研究，揭示了C-GBM包括ATRX、PDGFRA、NF1和RAS的频繁变化的特定基因组特征，显示独特进化路径，提示了特定的治疗靶向选择。阿扎胞苷导致的去甲基化及表观遗传修饰联合替莫唑胺减慢IDH突变胶质瘤的生长文献索引：Neuro Oncol. 2019;21(2):189-200异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变发生于大部分II-III级胶质瘤和几乎全部的继发胶质母细胞瘤，其突变后导致D-2-HG的升高导致基因组的高甲基化以及肿瘤启动基因的表观遗传学紊乱。阿扎胞苷（5-Aza）作为核苷类似物是常用的化疗药物。5-Aza联合替莫唑胺可以降低IDH1突变型胶质瘤细胞增殖能力及延长小鼠生存期。ECT2/PSMD14/PTTG1轴通过稳定E2F1文献索引：Neuro Oncol . 2019;21(4):462-473.上皮细胞转化序列2（ECT2）在胶质瘤中高度表达，ECT2缺陷胶质瘤细胞呈多核性，表明ECT2缺陷细胞无法进行有效的细胞分裂而所致增殖抑制。实验发现ECT2与垂体肿瘤转化基因1呈正相关；通过Western Blot、RT-PCR、免疫共沉淀法证实ECT2通过影响胶质瘤E2F1调控PTTG1的表达。ECT2可以通过影响E2F1泛素化而影响PTTG1的表达。去泛素酶PSMD14和USP11与E2F1的泛素化和降解密切相关，ECT2可以调节PSMD14的表达。本研究阐明了ECT2在胶质瘤中的表达、对患者预后的影响、对胶质瘤细胞增殖的影响及其机制，为治疗药物的开发提供了理论依据。文献索引：Neuro Oncol . 2019,18;21(6): 719–729.神经元-胶质细胞抗原2（NG2）是一种与人发育密切相关的跨膜蛋白多糖，在人脑组织NG2+祖细胞表面广泛表达。首次揭示了GBM中存在一种双向随机的NG2蛋白转化机制。NG2可能通过促进EGFR通路相关蛋白磷酸化，进而推动GBM细胞生长。NG2/EGFR相关作用机制的揭示，有可能提升GBM患者抗EGFR治疗效果，为将来GBM治疗提供新的干预靶点，具有重要的临床意义。文献索引：Neuro Oncol . 2019;21(6): 742–754.在多种常见的恶性肿瘤中，SND1表达增加提示可能与肿瘤的发生关系密切。但是目前对于SND1影响胶质瘤细胞增殖和侵袭的具体机制研究报道较少。本研究通过transwell，MTT，集落形成和原位肿瘤植入实验发现SND1是一个促进细胞增殖和侵袭的神经胶质瘤启动子。作者并通过诱导组蛋白H3K9乙酰化和重组RHOA启动子的染色质构象，直接激活RHOA转录，揭示了SND1促进胶质瘤恶性进展的新机制。这为靶向治疗恶性胶质瘤提供了强有力的理论依据，并对胶质瘤的分类和治疗提供了良好的预测价值。PP2A和FGFR信号作为弥漫性内生型桥脑胶质瘤的潜在治疗靶点文献索引：Neuro Oncol . 2019;21(7): 867–877.弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPGs）是一种高度侵袭性的儿童脑肿瘤，其特征是H3F34和HIST1H34/B/C编码基因组蛋白H3内的复发突变（K27M）。本研究通过全基因组的shRNA文库筛选，鉴定到成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路和丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A（PP2A）是DIPG病人来源细胞重要的生长维持信号。进一步，分别通过帕纳替尼和LB-100治疗对FGFR和PP2A信号通路的药理抑制作用，在培养的DIPG细胞中显示出较强的肿瘤特异性抗增殖和凋亡活性。本研究结果提示，FGFR和PP2A信号通路可能成为DIPG治疗的新靶点。长期应用缬更昔洛韦可改善慢病毒自杀基因治疗对于胶质母细胞瘤的治疗文献索引：Neuro Oncol . 2019;21(7): 890–900.在最新的临床试验中，恶性胶质瘤的自杀基因治疗显示出令人鼓舞的结果。从自杀基因治疗后复发的异种移植肿瘤中，肿瘤细胞依然对GCV的治疗敏感。同时，研究者发现，长期（3个月）使用前药缬更昔洛韦（valGCV），比短期（3周）使用GCV有明显的存活优势。这些结果提示，在HSV-TK介导的自杀基因治疗的临床试验中，应该考虑长期应用valGCV来替代短期的GCV治疗。文献索引：Neuro Oncol . 2019;21(8): 1016–1027.靶向表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）及EGFRvIII突变被认为最新的有效的肿瘤治疗手段之一。然而在胶质瘤的治疗中，针对EGFR的中和抗体研究并未改善胶质瘤患者的生存期。Sameer等利用患者来源的表达内源性EGFRvIII的胶质瘤细胞来再次评估目前临床可以获取的EGFR抗体的效果。这些抗体包括帕尼单抗（panitumumab）、 西妥昔单抗（cetuximab）、 耐昔妥珠单抗（necitumumab）、马妥珠单抗（matuzumab）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、嵌合单克隆抗体806（ch806）。 肿瘤抑制体内和体外实验结果表明，无论对于表达EGFRvIII还是wtEGFR的胶质瘤细胞群，仅有帕尼单抗可以中和EGFRvIII还是wtEGFR信号，这也提示，应针对EGFRvIII的胶质瘤患者进行该药物的临床实验进一步验证。oHSV疗法改善曲美替尼进入脑肿瘤的渗透性并使其体内敏感性增加文献索引：Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1131–1140曲美替尼对携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤具有良好的效果,然而在中枢神经系统中,透过率和分布有限,其临床使用受到限制。美国休斯顿大学的Yoo等研究发现，oHSV治疗可以增强曲美替尼在中枢神经系统的渗透性，从而提高其治疗效果。本研究为oHSV联合曲美替尼治疗脑肿瘤提供了理论依据。该研究结果将有助于指导研究人员的实验设计和临床医生未来的治疗计划。文献索引：Neuro Oncol . 2019;21(11): 1423–1435.胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，诊断后中位生存期为14.6个月。研究发现，靶向抑制SHP-2显著抑制PDGFRα的表达，并通过阻滞细胞周期抑制肿瘤生长。此外，SHP099在大脑中有效地聚集，有效地抑制了GBM原位移植肿瘤的生长。因此SHP099单独或联合TMZ均有抗肿瘤活性，可以延长GBM荷瘤动物的生存期。EGFR抑制剂联合TNF抑制剂治疗替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤文献索引：Neuro Oncol . 2019;21(12): 1529–1539.EGFR抑制剂联合TNF抑制剂治疗替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤模型的实验研究胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。替莫唑胺（TMZ）是当前GBM的标准治疗方案，然而该方案容易引起肿瘤耐药而复发。Guo等研究发现，通过联合抑制EGFR及TNF，在MGMT甲基化的原发性GBM中可以取得与TMZ等同的治疗效果，但在MGMT无甲基化的原发性GBM、TMZ耐药的复发GBM中可以取得较TMZ更为明显的治疗效果。这项研究成果为TMZ耐药的胶质瘤治疗提供全新的靶点。TRK/ROS1抑制剂恩替替尼在P-糖蛋白的弱相互作用方面与其他同类药物的比较文献索引：Neuro Oncol . 2020;22 (6):819-829由于早期关于P-糖蛋白（P-gp）相互作用和大脑分布的实验存在差异，评估新型酪氨酸激酶抑制剂entrectinib的CNS渗透性的研究证明很具挑战性。来自新泽西州罗氏转化与临床研究中心的研究人员通过使用（AP-ER）模型来评估P-gp与entrectinib，crizotinib和larotrectinib的相互作用，并比较它们的脑渗透特性，证明entrectinib 是一种的P-gp底物，可维持CNS暴露。LY6K通过增强cav1介导的ERK1/2信号通路促进胶质母细胞瘤的成瘤性文献索引：Neuro Oncol . 2020;22 (9):1315-1326LY6K的表达升高与胶质母细胞瘤（GBM）患者预后差具有相关性。但具体机制尚不明确。来自西北大学癌症中心的研究人员揭示了LY6K可通过增强cav1介导的ERK1/2信号通路促进胶质母细胞瘤的成瘤性，并提出可将LY6K作为治疗GBM的潜在靶点。文献索引：Neuro Oncol . 2020;22 (2):240-252.线粒体转运体蛋白（TSPO）是一类运输胆固醇和是一类运输胆固醇和卟啉的线粒体膜蛋白，与胶质瘤相关。来自中国医学科学院北京协和医学院的团队体外与体内实验揭示了TSPO诱导胶质母细胞瘤线粒体功能障碍，导致缺氧、血管生成和促生长代谢向糖酵解转变，提供了TSPO功能新见解。
感谢复旦大学附属华山医院博士研究生庄骐源、吕莹莹、刘茶宪、杨标参与协助文章整理。
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
