法国巴黎索邦大学的C Birzu等收集1989年1月1日至2019年12月31日在医学数据库中有关GBM与LMS的研究资料；经过筛选155篇研究纳入统计，进行GBM的LMS机制、预后及治疗分析，结果发表于2020年7月的《The Oncologist》。
——摘自文章章节
【Ref: Birzu C, et al. The Oncologist. 2020 Jul 23. doi:10.1634/theoncologist.2020-0258】
胶质母细胞瘤（GBM）软脑膜播散（leptomeningeal spread，LMS）是其严重的并发症。1931年首次报道，胶质母细胞瘤的细胞随脑脊液流动转移至软脑膜。Vertosick等评估600例GBM患者发现，LMS发生率约4%左右；由于缺失部分无症状及未及时诊断的病例，该数据被严重低估。以后研究发现，LMS并不是一种罕见的并发症。后期进行尸体解剖研究表明，约四分之一的GBM患者均发生LMS。法国巴黎索邦大学的C Birzu等收集1989年1月1日至2019年12月31日在医学数据库中有关GBM与LMS的研究资料；经过筛选155篇研究纳入统计，进行GBM的LMS机制、预后及治疗分析，结果发表于2020年7月的《The Oncologist》。
GBM细胞从肿瘤初始位置沿脑血管软膜下、蛛网膜下及室管膜下迁移（图1）。在迁移过程中，GBM细胞可分泌多种蛋白酶，如MMP-1、2、7、9、14和19，其中MMP-2和9起关键作用，降解细胞外基质以及表达多种粘附迁移蛋白，如糖基化硫酸软骨素蛋白多糖、纤连蛋白和肌成束蛋白等。两个分子类细胞骨架起协同作用，使GBM细胞沿软脑膜完成播散和种植。
图1. A.GBM细胞LMS的转移途径；B.在不同脊柱节段的转移机率。约三分之二的LMS发生在GBM初诊的两年内。从GBM初诊至LMS具有影像学表现的中位间隔约5个月-16.4个月。原发于松果体、脊髓、脑室周围和小脑幕下区域的肿瘤间隔更短。LMS的临床表现从无症状至危及生命的重症均可出现。大多数表现为颅神经麻痹、颅内压增高、脑积水形成、假性脑膜炎及局灶性神经功能障碍。LMS发展过程中癫痫发作频率无增加。罕见并发症可有无菌性高热、中枢性过度换气和心跳骤停等。GBM肿瘤播种至第四脑室后可于早期出现顽固性呕吐。滑车神经和面神经是最常见被侵及的颅神经，颅神经麻痹一旦出现往往不可逆转。而LMS相关性的脑积水发生率并不高。与LMS相关因素有，年龄35-45岁、肿瘤原发位置、男性、最初诊断之后长期存活和肿瘤体积。肿瘤原发位置在LMS的发生中尤其重要，幕下及松果体区GBM发生LMS更多。研究者认为，可从原发位置至脑室的距离评估LMS的发生。现已达成共识的LMS危险因素有，术中脑室开放及多次手术。初次手术后MRI软脑膜持续强化也与LMS发生率较高相关。肿瘤的组织学和分子特征分析显示，星形细胞肿瘤、Ki67/MIB1表达水平高及GFAP缺失与LMS发生相关。1p36扩增、PTEN突变、PlK3CA突变和MGMT甲基化可能是LMS潜在的危险因素。对于有症状的患者，使用增强MRI检查可发现脑实质内LMS的灵敏度在90%-100%之间，发现脊髓LMS灵敏度在56%-95%之间。对于无症状者进行增强MRI筛查是否能使患者受益尚不明确，因为LMS的表现可以是无症状的，而且LMS可以发生在原发肿瘤病情稳定的患者中。LMS在MRI上显示为，线状或结节状病灶，在MRI-T2加权图像上高信号，在T1加权图像上低信号，并且常见强化。脑LMS的MRI特征性成像有，①结节状强化，出现率38%；②软脑膜增强，约47%；③神经根增强，约57%；及④颅神经浸润，约11%-19%。脊髓的LMS，31%病例累及脊髓颈段，52%累及胸段，41%累及腰段，38%累及马尾和圆锥。脑脊液分析提示，肿瘤细胞首次检测阳性率仅为25%-45%。三次连续腰穿可将灵敏度提升至86%。然而，即使在影像学已证实LMS的情况下，CSF分析结果阳性率仅有4%-75%。LMS间接征象是颅内压升高、蛋白升高，有时可出现葡萄糖降低、乳酸升高。近几年脑脊液成分分析技术得到重视及发展，收集脑脊液中漂浮的肿瘤成分，包括循环肿瘤细胞、ctDNA、RNAs、ctRNA、miRNA和外泌体等，有助于CNS肿瘤的无创诊断，提高LMS检测的敏感性。在大多数情况下，胶质瘤患者发生LMS是一种无法治疗的终末期并发症。目前就LMS的治疗尚未达成共识。研究显示，LMS患者生存期在0.2-9.7个月间，平均为4.7个月。疾病继续进展或治疗相关并发症，如鞘内注射、脑室腹腔分流术后的出血或感染，可直接导致患者死亡。多灶性LMS，手术无法进行。手术切除占位效应严重的局部结节可缓解症状且不影响生存。高达20%–30%的梗阻性脑积水患者需进行VP分流。VP分流的常见并发症有脑脊液高蛋白引起的分流阀阻塞、脑出血和脑膜炎等。罕见并发症有GBM腹腔播散。姑息性放疗是LMS最常用的治疗方式。放射剂量通常在20-40gy之间，可缓解部分严重的症状如疼痛等。最新研究显示，放射标记单克隆抗体的孤立试验未能显著提高LMS患者的生存率。多个临床试验普遍应用的化疗药物有替莫唑胺、卡莫司汀、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等进行单独或组合给药，可使部分患者获益。抗血管生成药贝伐单抗等、单独或与细胞毒性剂伊立替康等联合用药也可使患者受益。BRAF V600E突变型GBM中，应用MAPK途径抑制剂、BRAF或MEK抑制剂可获得显著的临床和影像学治疗效果。最新研究显示，IL13Rα2靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗LMS具有良好的结果。但是GBM，包括LMS患者面临的免疫治疗的局限性仍然是难以找到合适的靶点、免疫抑制微环境以及随之而来的毒性。
作者总结，在原发性恶性中枢神经系统肿瘤中，LMS具有攻击性行为，预后更差。LMS的诊断后的平均总生存期是4.94个月（2-9个月）。部分结节性LMS行手术切除后，其总体生存期可达12个月。男性患者无进展生存期较短，但是性别对总生存期的影响不显著。值得注意的是，LMS对生存期似乎没有预测价值。
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