韩小弟教授：贝伐珠单抗获批将为胶质瘤患者带来福音 - 脑医汇 - 神外资讯

安维汀®贝伐珠单抗是一种人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，通过与VEGF结合，抑制其生物活性，从而抑制血管生长，阻断肿瘤细胞生长所需的血液、氧气和其他营养物质的供应，最终实现抗癌作用。贝伐珠单抗在中国已获批两个适应症，即晚期非小细胞肺癌和转移性结直肠癌，目前即将获批用于复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者，对于提高我国复发性GBM诊疗水平，提高其生活质量具有里程碑式意义。2020年7月28日，GBM治疗领域顶尖专家——北京天坛医院韩小弟教授接受神外资讯专访，就贝伐珠单抗作用机制、在脑胶质瘤诊疗领域的应用及发展历程等问题带来了自己的经验之谈。

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安维汀®贝伐珠单抗即将在国内获批用于复发性胶质母细胞瘤患者的治疗，请您简单介绍一下贝伐珠单抗抗肿瘤的作用机制？

韩小弟教授：

贝伐珠单抗就是VEGF-A单克隆抗体，而VEGF是肿瘤血管生成中最强大的刺激因子之一，也称为VPF（血管通透性因子），在肿瘤血管生成、生长、发育及肿瘤周边水肿形成中发挥重要作用。因此，贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制就主要包括以下几方面：1. 贝伐珠单抗抑制VEGF后，肿瘤的血管生成减少、供血减少，肿瘤所获得的营养就会减少，导致肿瘤萎缩；2. VPF的阻滞可以让通透性减少，这样瘤周围的水肿就会减轻，能使因脑水肿和脑疝而昏迷的脑肿瘤患者恢复清醒，因此，从治疗的疗效上也可以看到药物的作用机制；3. 能够让血管正常化，一般来说肿瘤的血管是异常的，血管内壁严重增生，导致原本营养供应和交换良好的单层内皮细胞构成的毛细血管变成肾小球一样的多层内皮细胞结构，使其与周围组织的营养交换和供给效率严重降低，贝伐珠单抗通过减少内皮细胞增生，使血管正常化，保证了化疗药物或其他药物能够到达肿瘤部位发挥功效，以此加强了化疗和药物治疗的疗效。

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贝伐珠单抗广泛应用于结直肠癌和非小细胞肺癌等高发癌症，是怎样的契机让贝伐珠单抗开始在神经肿瘤领域有所应用？

韩小弟教授：

贝伐珠单抗在肺癌和肠癌中的广泛应用的原因之一是因为进入了医保。但在中国，胶质瘤是死亡率高于以上两种肿瘤的最难治的癌种之一，且其治疗方法特别少，如果这个药物能够应用于脑肿瘤，当然对肿瘤患者来说是一个很大的福音。为什么贝伐珠单抗能够在神经肿瘤中应用？是有临床试验为依据的。我们发现胶质母细胞瘤的血管生成和脑水肿的发生机制与肺癌、肠癌是类似的，在两个临床实验（AVF3708g和NCI 06-C-0064E）的验证后发现，尤其对于复发胶质瘤，贝伐珠单抗的疗效、PFS（无进展生存期）相比对照组来说，都明显延长，这对我们来说是一个很好的鼓励。因为我们知道胶质母细胞瘤一旦复发，患者生存期一般为3~6个月，而这个药物可以改善患者生存质量，因为复发患者生存期已经很短，生存质量就显得更为重要，我相信这是为什么贝伐珠单抗能够获批的原因。

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您认为贝伐珠单抗在脑肿瘤领域治疗策略的发展中还有哪些难点及需要突破的地方？

韩小弟教授：

脑肿瘤的难点确实比其他肿瘤更多，比如我们现在用了贝伐珠单抗之后，最大的问题仍是生存期能延长多少，因为所有疗法对脑肿瘤生存期的延长都是有限的。如何让患者生存期更长，让肿瘤复发时的生存期更长，或者是让肿瘤不再复发，都是脑肿瘤诊疗中的难点。即使我们神经外科已经做到最大程度切除肿瘤，并最小程度损伤脑组织，仍然不可能把肿瘤根治，只能依靠其他疗法。现在经过术后放化疗标准治疗的胶质瘤患者，生存期仍只能到14个月左右，且胶母细胞瘤几乎都会复发，而复发后也没有更多的疗法，目前唯一批准使用的靶向药物只有贝伐珠单抗，所以它对胶质瘤的诊疗是非常重要的，即使出现新的药物，也必须有比贝伐珠单抗更优的疗效才可以。目前，我们的综合治疗中，首选的辅助治疗就是贝伐珠单抗，它能够使血管正常化，减少和降低患者放疗后或复发时的脑水肿和高颅压，以便化疗药物或其他药物进入大脑。包括PD-1等免疫疗法在内的药物如果不能进入大脑，其改善微环境等作用就无从谈起了。贝伐珠单抗为其他各类药物打开了一个通路，让大家可以通过高速公路到达肿瘤部位，为他们发挥作用提供了重要的机会。总的来说，目前贝伐珠单抗与其他药物的联用，及与新型物理疗法电场治疗的联用，初步疗效和安全性都是相当好的。

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2010年安维汀®贝伐珠单抗正式在中国获批上市，先后被批准用于转移性结直肠癌、晚期非小细胞肺癌的治疗。2017年，正式进入国家医保目录。如今，复发性GBM的适应症也获批在即，您认为获批后会为国内GBM患者的诊疗带来哪些改变？

韩小弟教授：

获批肯定是很好的，因为一旦获批，很多自费患者的经济负担就能缓解。贝伐珠单抗2010年刚进入中国的时候，尽管在治疗上有奇效，但没有一定经济实力的患者仍然面临用不上药的困境。而现在，只要有明显指征，按照医保报销标准、报销比例，我们的患者都可以用上药物，对很多病人来说这就是一个福音。贝伐珠单抗最大的一个好处就是它能够提高患者的生活质量，至少让患者在最后的生存期可以有很好的大脑清醒的时间，能够和家人进行告别。此外，因为我们现在有机会拿到这个药，我们就可以结合其他的方案来设计临床试验，来探索更多更有效的使用策略。我们前一段时间也做过一些尝试，在患者患病的不同时期使用贝伐珠单抗，比如在无法手术的巨大胶质母细胞瘤或瘤周水肿严重的胶质瘤中，术前使用贝伐珠单抗后会发现肿瘤缩小、水肿消失，肿瘤边界变得清晰，使手术切除成为可能，且经过术前贝伐珠单抗处理的几例患者，复发率低。总的来说，贝伐珠单抗新适应症的获批增加了药物的可及性，提高了肿瘤的治愈率，给了我们医生和患者更大的空间去做很多事情，来帮助患者得到最佳的治疗。

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请您介绍一下贝伐珠单抗与其他药物或疗法联用的临床研究最新进展？

韩小弟教授：

贝伐珠单抗和化疗药联用的相关临床试验有不少。针对复发胶质瘤，标准治疗是与替莫唑胺联用；如果是替莫唑胺不敏感或替莫唑胺使用后复发的患者，通过使用贝伐珠单抗消退水肿后，我们可以再重新使用替莫唑胺。欧洲的几项临床试验是与洛莫司汀联用，效果也很好，患者生存期得到一定延长。美国是将贝伐珠单抗与伊立替康进行配合，几项临床实验的结果也都比较好。与PD-1一类的免疫抑制剂的联用也是临床研究的热点，在美国和欧洲都开展了相应的临床试验，与单独使用免疫抑制剂的疗效相比，贝伐珠单抗联合用药的疗效优势是很明显的。免疫疗法中最大的问题就是免疫反应，就像新冠引起的肺炎主要就是一个免疫反应，所以使用能够抑制免疫的激素来治疗SARS和新冠。当免疫反应发生时，会出现水肿等现象，呈现出肿瘤假性进展和颅压升高的状态，这个时候患者可能有生命危险，而当免疫启动之后，我们使用贝伐珠单抗，这个风险就降低了。所以现在新的免疫治疗中使用贝伐珠单抗会减轻患者本身临床试验的风险，同时也会增加疗效。总体来说，在胶质瘤诊疗新的探索中，无论是药物的应用还是技术的应用，贝伐珠单抗都是一个很好的辅助用药。

针对新诊断胶质瘤也有几项临床试验，一个是AVAglio，做了很多年，纳入的病例数也比较多，实验设计相当严谨，研究结果是贝伐珠单抗能够显著延长患者PFS，但OS没有明显差异，所以在新诊断胶质瘤中并没有获得推荐。但我们把AVAglio的所有数据进行了进一步分析，发现在前神经元型胶质瘤中，治疗组的获益是相当明显的。靶向药物的使用必须是针对表达其特异性靶点的肿瘤，并不是对所有新诊断胶质母细胞瘤都有效，这给了我们关于患者选择的很好的启示，尤其现在很多药物和疗法都并非对所有患者有效。AVAglio长期实验结果及后续补充分析，提示我们想要获得最好的疗效需要经验积累，以及科学指导下更详细的分析。欧洲开展的临床实验结果也和AVAglio很相似，这两项大型的临床实验都提示贝伐珠单抗能够延长新诊断胶质母细胞瘤患者的PFS，提高患者的生活质量，减少治疗时激素的用量，增加其他疗法的使用机会。这就是我们目前新诊断胶质母细胞瘤中贝伐珠单抗使用的相关结果和收获。

采访嘉宾介绍

韩小弟教授

北京天坛医院神经外科主任医师。

曾任北京天坛普华医院副院长、首席专家、神经外科主任。

北京天坛医院神经外科工作十余年，负责胶质瘤综合治疗及进口药物临床研究工作，参与北京市许多重大课题的研究和神经外科教材和书籍的编写和翻译工作。澳大利亚墨尔本Alfred医院神经外科、澳大利亚国家创伤研究所、美国堪萨斯州Wichita州立大学和纽约州罗切斯特大学医学中心神经外科访问学者。

主要从事神经外科各类疾病的外科治疗和综合治疗，尤其是以脑肿瘤的手术、术中放化疗和术后的综合靶向治疗和化疗为主，在国内较早提出“胶质瘤术后综合治疗”观点。

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