ASCO2020首爆：荆棘满地，但未来可期——阿替利珠单抗重燃GBM患者希望

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的和最具侵袭性的中枢神经系统恶性肿瘤，目前的主要治疗策略是手术切除和放化疗，但患者的长期生存获益仍不够理想。在今年的ASCO大会上，德克萨斯大学MD安德森癌症中心首次报告了抗PD-L1免疫检查点抑制剂——阿替利珠单抗（atezolizumab）联合放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗新诊断GBM的I/II期试验结果，让我们先对结果一睹为快！

截止到2020年4月15日，新诊断的KPS≥60的GBM患者：

平均随访时间为17.1个月

中位OS达到19个月（95% CI:14.9, 未达到）

中位PFS达到10.6个月（95% CI:8.2~16.7）

行路难，行路难，GBM患者路在何方?

170万年前的一块南非远古趾骨上的骨肉瘤，拉开了人类发现癌症的序幕，而世界上关于癌症病例的最早记录可以追溯到公元前1600年的古埃及时期。经过几百年不懈的探索，人类正在逐渐揭开癌症神秘的面纱。根据日本国立癌症研究中心的报告，超过80%的甲状腺癌和乳腺癌患者能够继续存活10年，但很不幸的，人类对于某些癌症目前仍然束手无策，比如胶质母细胞瘤（GBM）。

GBM是中枢神经系统中恶性程度最高的肿瘤，占所有脑恶性肿瘤的16%，死亡率极高。由于肿瘤生长迅速，并具有高度侵袭性，肿瘤细胞常常浸润到正常脑组织，很难实现完整的手术切除，且术后易复发。可以说，GBM是一个“致命杀手”，患者一旦确诊，平均生存期仅有14-15个月，5年生存率更是只有5%^[1,2]。从上世纪60年代以单纯手术治疗为主，发展至目前以术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步并辅助化疗（Stupp方案）^[3]为新诊断GBM患者的标准治疗方案。近期研究除了电场治疗可以适度提高患者的生存率，GBM的治疗陷入瓶颈——如何才能提高患者总生存时间，或许将会成为未来一段时间研究者要面临的难题。

那么，GBM患者是否能迎来黎明的曙光呢？

山穷水复疑无路，柳暗花明又一村

众所周知，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对实体肿瘤的治疗已经有明显的效果，但由于GBM免疫原性反应较弱、细胞因子和免疫细胞引起的免疫微环境受到抑制，因此抗PD-1/PD-L1治疗GBM尚未取得突破。2017年的一项III期临床试验（CheckMate-143）^[4]结果显示，与使用贝伐珠单抗治疗复发GBM相比，应用纳武单抗未能延长患者生存期^[5]。近期的临床试验（CheckMate-498、CheckMate-548）中，纳武单抗用于治疗新诊断GBM患者的两个III期试验结果均宣告失败。尽管前路漫漫，但无法停止研究者披荆斩棘和继续探索的步伐。

在今年的ASCO大会上，免疫疗法治疗GBM这块“硬骨头”终于传来捷报！MD安德森癌症中心的Shiao-Pei S. Weathers博士报告了一项I/II期研究的结果，评价了阿替利珠单抗联合TMZ和放疗治疗新诊断GBM患者安全性和临床疗效。该研究纳入年龄大于18岁，仅接受过手术治疗的新诊断GBM患者。平均年龄为59岁（19岁-80岁），其中男性占68.3%，81.7%的患者Karnofsky评分（KPS）≥90，MGMT状态为甲基化、未甲基化的患者分别为30%和55%，其余为不确定和未知状态。IDH野生型居多，占86.7%。具体治疗方案如下图所示。研究的主要终点为安全性（n=10）以及总生存期（OS）（n=50）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）和缓解持续时间。

试验结果

对全部60例患者进行了疗效或安全性评价。中位随访时间为17.1个月（数据截止日期为2020年4月15日），中位OS为19个月（95%CI：14.9，未达到），中位PFS为10.6个月（95%CI：8.2-16.7）。中位OS在MGMT甲基化患者（n=18），非甲基化患者（n=33）以及MGMT状态不确定的患者（n=7）中分别为29.9个月（95%CI：11.4，未达到），16.3个月（95%CI：13.9，未达到）和17.1个月（95%CI，未达到）。

安全性数据

下表中列出了在所有60例接受治疗的患者中观察到的相关不良事件，患者发生自身免疫性糖尿病1例，肝炎3例，肺炎2例，甲状腺功能减退症1例，阿替利珠单抗相关的输液反应1例。

目前该研究还在进行中，上述结果显示出阿替利珠单抗联合传统放疗和TMZ的方案安全可耐受，并显示出适度的疗效。接下来研究者还将对肿瘤免疫相关指标进行检测，包括肿瘤免疫细胞群和外周血的概况分析，以评估循环趋化因子/细胞因子水平。在接受治疗的60例患者中，迄今为止有20例接受了再次切除术，治疗前后的组织配对肿瘤分析将为抗PD-L1治疗的耐药机制提供有价值的见解。

展望

免疫疗法通过特异性识别和杀伤肿瘤细胞，为GBM的治疗开辟了新道路。但不同于其他实体瘤，GBM具有广泛的免疫抑制机制，肿瘤微环境会对免疫效应细胞产生一系列抑制作用，并且因血脑屏障使得治疗进一步受限，单一免疫疗法尚未能产生足够的抗肿瘤功效。

本次的ASCO大会也是首次报道阿替利珠单抗用于新诊断GBM患者的临床数据，19个月的中位OS和10.6个月的中位PFS让GBM患者在绝望中看到一丝希望。不仅如此，安德森癌症中心的研究人员还发现了GBM获得性耐药的关键——CD73，并将关键数据发表在2019年12月份的《Nature Medicine》^[6]上。他们指出，CD73抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的强力联合，可显著抑制GBM生长，提高患者生存率，这也为患者治疗方案的选择提供了新的思路。

此外，PD-1/PD-L1免疫抑制剂与抗血管生成通路的协同机制也已经在多个瘤种中得到了疗效的验证。PD-L1免疫抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已被证实在晚期肝癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、特定类型转移性尿路上皮癌和PD-L1高表达的转移性三阴性乳腺癌等多种类型癌症中的疗效。贝伐珠单抗作为复发GBM患者的标准治疗手段之一，我们也很期待阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合应用在GBM中的疗效获益。

改善GBM患者生存预后的道路虽然布满荆棘，但免疫疗法从基础向临床的转化以及创新药物的研发让患者重燃希望，GBM的免疫治疗未来可期！

参考文献

[1] Hanif F, Muzaffar K, Perveen K, et al. Glioblastoma multiforme: A review of its epidemiology and pathogenesis through clinical presentation and treatment[J]. Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP, 2017, 18(1): 3.

[2] Stupp R, Hegi M E, Mason W P, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J]. The lancet oncology, 2009, 10(5): 459-466.

[3] Stupp R, Mason W P, Van Den Bent M J, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 352(10): 987-996.

[4] Reardon, D. A. et al. Randomized phase 3study evaluating the efficacy and safety of nivolumab versus bevacizumab in patientswith recurrent glioblastoma: CheckMate 143. Neuro Oncol. 2017, 19, p iii21

[5] Wang X, Guo G, Guan H, Yu Y, Lu J, Yu J. Challenges and potential of PD-1/PD-L1 checkpoint blockade immunotherapy for glioblastoma. J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38(1):87

[6] Sangeeta Goswami, et al.Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma.Nature Medicine (2019).