新型抗胶质瘤化疗药物ACT001的作用机制研究 - 脑医汇 - 神外资讯

中国天津南开大学药学院的Xiaonan Xi等研究ACT001对胶质瘤增殖的影响及其机制，发现纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是ACT001的直接作用靶点。研究结果发表在2019年10月的《Cell Death Dis》在线。

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【Ref: Xi X, et al. Cell Death Dis. 2019 Oct 7;10(10):757.doi: 10.1038/s41419-019-1986-2.】

研究背景

顺铂等铂类药是胶质母细胞瘤（GBM）的化疗药物，常与替莫唑胺、卡莫司汀等联用，但其耐药性和副作用限制临床应用。中国天津Accendatech Co.，Ltd.开发的甘油醚倍半萜烯内酯（ACT001），是一种靶向STAT3和NF-κB的乌心石内酯（micheliolide）衍生物。已由美国FDA作为“未商业开发的合成药”批准用于GBM治疗。ACT001在临床I期试验中显示对GBM的良好疗效；目前在美国、欧盟进行抗肿瘤临床II期试验。然而，ACT001的抗肿瘤机制尚不清楚。既往研究发现ACT001通过在半胱氨酸残基424处选择性结合PKM2，抑制肿瘤代谢。中国天津南开大学药学院的Xiaonan Xi等研究ACT001对胶质瘤增殖的影响及其机制，发现纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是ACT001的直接作用靶点。研究结果发表在2019年10月的《Cell Death Dis》在线。

研究方法

PAI-1是一种蛋白酶抑制剂，可调节血管生成，影响肿瘤生长，并参与肿瘤细胞的迁移、侵袭和粘附，与肿瘤患者临床预后不良密切相关；PAI-1高表达与肿瘤耐药性也相关。已有研究证实GBM高表达PAI-1。ACT001是以乌心石内酯富马酸盐形式的化合物，在生理条件下可转换为乌心石内酯。研究者通过细胞热位移测定、Biacore分析、热稳定性分析和ACT001探针分析验证ACT001与PAI-1之间的相互作用。通过蛋白质组学分析发现，ACT001直接结合PAI-1后可抑制PI3K/AKT通路，影响胶质瘤细胞增殖、侵袭和迁移。体外细胞实验和U118小鼠皮下成瘤模型的体内实验均证实，ACT001和顺铂联用具有抑制胶质瘤的协同作用。

结论

该研究阐明ACT001抗胶质瘤的机制，PAI-1是ACT001的作用靶点，而且ACT001与PAI-1结合抑制PI3K/AKT通路。ACT001与顺铂协同抗胶质瘤作用，为临床GBM化疗提供新思路。