美国德克萨斯大学安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学的Sangeeta Goswami等通过研究发现CD73可作为GBM免疫治疗的特异性靶点，结果发表在2019年12月的《Nature Medicine》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Goswami S, et al. Nat Med. 2020 Jan;26(1):39-46. doi: 10.1038/s41591-019-0694-x. Epub 2019 Dec 23.】
免疫疗法是通过增强人体自身免疫细胞活力、激活免疫能力杀灭肿瘤细胞的一种治疗方法。20世纪末，科学家们利用白介素、干扰素等细胞因子，在体外激活从患者体内提取的免疫细胞，再输回患者体内，增强抗肿瘤效果。21世纪初，发现树突状细胞（dendritic cell，DC）传递信息可增强T淋巴细胞抗肿瘤能力，或者利用基因技术直接在T细胞上转接上可识别肿瘤细胞的受体作嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）。正常情况下，一旦感染或肿瘤的风险得到控制，免疫细胞可产生自我抑制的分子，称为“免疫检查点”（immune checkpoint）；但许多肿瘤细胞突变后利用这种分子“欺骗”免疫细胞从而逃逸。对此，人们开发免疫检查点抑制剂，如CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗等延长免疫应答的激活时间段，起到治疗作用，命名为“免疫检查点疗法”（ICT）；并已证实对黑色素瘤、非小细胞肺癌和淋巴瘤等有一定疗效。但胶质母细胞瘤（GBM）对免疫治疗反应并不好。美国德克萨斯大学安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学的Sangeeta Goswami等通过研究发现CD73可作为GBM免疫治疗的特异性靶点，结果发表在2019年12月的《Nature Medicine》在线。
通过免疫组化分析发现，GBM标本中CD68+髓系细胞含量较高，高表达CD68+的巨噬细胞，也共表达CD73。CD73是一种外核苷酸酶，已证实可促进肿瘤的发展和诱导GBM中的免疫抑制。同时发现，表达CD73的巨噬细胞可能参与GBM肿瘤微环境。进一步利用癌症基因组图谱（TCGA）研究表明，CD73基因的高表达与GBM患者总生存率呈显著负相关。研究者提取常规治疗与免疫治疗后的GBM患者外周血单核细胞，评估使用质谱细胞分析技术与单细胞RNA测序技术所得的结果，发现在抗PD-1治疗后的GBM中，有独特的CD73髓系细胞簇。作者比较抗PD-1治疗后的GBM样本，与未经抗PD-1治疗的GBM样本间的差别。在7例未经PD-1治疗和5例用培溴珠单抗（pembrolizumab）治疗的GBM患者中，出现17个簇表型聚类，其中3个为CD73髓系细胞簇。该3个CD73髓系细胞簇在ICT治疗后，仍然存在而且未发生变化，说明PD-1治疗并没有深刻改变GBM肿瘤的微环境。作者认为，CD73髓系细胞的存在致使T细胞浸润不足，因此PD-1治疗GBM的效果不佳。
作者采用GBM细胞系GL261制作野生型C57BL/6小鼠和敲除CD73基因的小鼠的GBM动物模型。比较免疫分析方法评估野生型与敲除CD73基因两组动物模型在免疫细胞浸润方面的差异。结果表明，小鼠GBM模型中，CD73的缺失能够通过调节肿瘤内髓细胞亚群提高载瘤小鼠的生存率。接着，在小鼠成瘤后的特定时间内，分别腹腔注射CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗；结果显示，在敲除CD73基因的小鼠中，免疫刺激所致巨噬细胞表型改变影响ICT的疗效，CD73的缺失可改善CTLA-4单抗和PD-1单抗治疗的GBM小鼠存活率。
最后作者认为，抗CD73抗体在治疗GBM的临床前期和临床早期的研究中已取得较好的疗效。因此，CD73是改善胶质母细胞瘤免疫治疗的特异性靶点，并提出以CD73为靶点，联合PD-1和CTLA-4双重阻断的治疗策略。
