胶质母细胞瘤诊断和治疗进展

美国旧金山市加利福尼亚大学神经外科神经肿瘤学组的Nancy Ann Oberheim Bush等对目前胶质母细胞瘤的诊治进行综述，着重介绍外科手术、影像学技术、分子诊断和转化研究的进展以及免疫治疗和个体化治疗的临床试验等，文章发表在2019年11月的《World Neurosurgery》上。

——摘自文章章节

【Ref: Oberheim Bush NA, et al. World Neurosurg. 2019 Nov;131,328-338. DOI: 10.1016/j.wneu.2019.07.044 】

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是常见的恶性脑肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的45%；年发病率为3.19例/10万人，男性患者是女性的1.5倍，白人是黑人的2倍。GBM预后不佳。美国旧金山市加利福尼亚大学神经外科神经肿瘤学组的Nancy Ann Oberheim Bush等对目前胶质母细胞瘤的诊治进行综述，着重介绍外科手术、影像学技术、分子诊断和转化研究的进展以及免疫治疗和个体化治疗的临床试验等，文章发表在2019年11月的《World Neurosurgery》上。

研究结果

目前对GBM的标准治疗，包括最大安全程度的手术切除肿瘤，其次是放疗和同步替莫唑胺（TMZ）化疗，随后维持TMZ治疗6-12个月。采用这种治疗模式，GBM患者的总体生存期（OS）中位数为12-18个月。在过去的十年，预后并没有明显改善。

全基因组研究确定25个影响胶质瘤发病的基因位点。对GBM和非GBM的全转录组关联研究，鉴定得23个与GBM相关的基因。原发性GBM的典型特征是端粒酶逆转录酶（TERT）启动子、磷酸酶和张力蛋白同源肿瘤抑制基因突变，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclin-dependent kinase inhibitor）2A/B突变，原癌基因表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增以及7号染色体（含血小板衍生生长因子a）增加和10号染色体（含磷酸酶和张力蛋白同系物）的丢失。继发性GBM的特征是异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）、肿瘤蛋白P53和地中海贫血/精神发育迟滞综合征X连锁（a thalassemia/mental retardation syndrome X-linked）突变。原发性和继发性GBM最重要的区别之一是IDH1/2突变，提示预后较好。MGMT启动子的甲基化可延长放疗和TMZ治疗患者的生存期。

影像学检查在GBM的早期诊断和治疗中非常重要。标准的影像学检查是MRI平扫和增强成像。MRI弥散加权成像（DWI），利用水在组织内的扩散速率区分组织密度，确定肿瘤的存在。与正常脑组织相比，肿瘤区域与表观扩散系数值（ADC）较低相关。动态对比度增强测试造影剂从血管扩散到组织的速度作为肿瘤血管分布的标记。将灌注动态磁化率与MRI对比增强剂通过大脑时的时间序列图像进行对比，可帮助确定与肿瘤相关和与治疗相关的影响因素；该类灌注相关参数，如相对脑血容量、相对脑血流量和平均转运时间，可以作为肿瘤的诊断指标和术前的预测指标。监测肿瘤血管功能对MRI评估抗血管生成药物和免疫治疗结果起至关重要的作用。磁共振波谱成像（MRS）利用细胞代谢产物水平确定肿瘤活性，揭示肿瘤活动区域和治疗效果。此外，代谢和功能成像技术可帮助确定是否存在与治疗效果相关的活性肿瘤。最常用的示踪剂是O-2-¹⁸氟乙基-酪氨酸（FET）和3,4-二羟基-6-¹⁸氟-L-苯丙氨酸，肿瘤细胞与正常大脑对两者的摄取有较大差异。静态FET-PET成像对区分肿瘤与正常脑组织相当可靠，而且FET也可用于动态成像，有助于将肿瘤与组织放疗反应区分开来，准确率高达90%；同时也可用于解释免疫治疗后影像学表现的改变。

结论

过去20年的临床试验结果表明，提高肿瘤切除程度（extent of resection，EOR）可延长GBM患者的生存期。与次全切除或活检相比，全切除（gross total resection，GTR）在MRI-T1加权增强成像上的肿瘤，可提高新诊断GBM患者总体生存率和无进展生存率（PFS）。但GTR只能延长IDH1/2突变和1p/19q基因共缺失患者的OS。术前影像学检查对GBM手术切除的安全性和有效性十分重要。弥散张量成像纤维追踪是一种描绘皮质下白质束的MRI成像；通常用于术前选择最佳手术入路，目的是最大限度地减少对皮质下通路的破坏。功能成像包括功能磁共振成像（fMRI）、脑磁图（MEG）和导航经颅磁刺激。脑肿瘤切除术中应用fMRI的难度较高，因为GBM引起血管改变导致神经血管耦合分离，出现假阴性。临床试验中，在蓝光下使用荧光标记物5-氨基乙酰丙酸可以改善恶性胶质瘤患者的EOR和PFS。通过清醒或睡眠麻醉，在术中进行大脑运动区定位，可以提高EOR，特别是对语言皮质区的保护、缩短住院时间和改善功能预后有较大的临床意义。

手术切除GBM后，可采用分次放疗加联合TMZ化疗。对65岁以上患者，低分割放疗加化疗与单纯低分割放疗相比，改善中位OS（9.3个月﹕7.6个月；P＜0.001），而且耐受性好。因此，对于老年患者，应考虑采用该方案。应用替莫唑胺是GBM的标准化疗方案。在放疗的同时给予辅助性TMZ与单纯放疗相比，延长中位OS（14.6个月﹕12.1个月），2年生存率从10.4%上升到26.1%。对于MGMT启动子甲基化的患者，2年内的预后较好，中位OS率为46%。替代TMZ的给药治疗也可取得相似的疗效，但替代药物的毒性较大。肿瘤电场治疗（TTF）患者，破坏GBM细胞内微管的稳定性，导致有丝分裂中断和细胞死亡。新诊断GBM患者在TMZ治疗期间，每天进行TTF治疗与单纯TMZ治疗相比，OS明显改善（P＜0.001），5年生存率从5%上升到13%（P＜0.004）。TTF主要副作用是皮肤刺激，而且患者必须每天佩戴TTF装置平均18小时，心理上产生很大的影响。对复发性GBM，没有标准的治疗方法。治疗的选择，包括肿瘤手术切除、再放疗、重新启动TMZ或者替代治疗都应该考虑。贝伐单抗是一种人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体，可提高肿瘤缓解率和延长PFS时间。

全身化疗有很多局限性。因为血脑屏障，药物在中枢神经系统无法达到足够的浓度。传统的脑室内或肿瘤残腔内置入Ommaya贮液器给药，对实质性脑肿瘤的作用有限。目前正在研究可植入的控释聚合物系统，如含有硝基脲卡马斯汀的BCNU晶片，可以局部释放药物进入肿瘤残腔。一种有临床应用前途的技术也正在试验，即通过导管对流增强输送系统（CED），采用正压输液将含化疗药物溶液直接注入脑实质，在调整压力和流量的情况下，绕过血脑屏障将药物直接分布到肿瘤区域。同时，利用术中MRI来实时观察药物的分布。克服血脑屏障的另一策略是肿瘤内基因治疗，目前正在进行利用逆转录病毒复制载体向肿瘤细胞转移基因的临床试验。

除改进药物的递送，许多研究正在寻找新的靶向药物和个性化的医疗方法。靶向治疗包括针对DNA修复、肿瘤生长、凋亡、侵袭和血管生成以及克服TMZ耐药等。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1（PARP1）是一种重要的DNA修复酶，在GBM干细胞中上调，与肿瘤复发有关；临床试验通过PARP抑制剂抑制DNA的修复。个性化治疗方法，基于分析每个患者肿瘤的生物信息学，包括癌症基因组、蛋白质组以及转录组数据，根据特定的肿瘤靶点、药物敏感性和免疫抑制因子为每例患者制定合理的治疗措施，包括多种药物的组合。免疫治疗是利用细胞、疫苗调节免疫系统治疗GBM。检查点抑制剂已在复发和新诊断GBM患者中深入研究。DCVax-L是一种患者自身GBM中提取的树突细胞蛋白质，可以刺激抗肿瘤免疫反应。

GBM治疗除延长患者生命外，另一个目标是提高患者的生活质量（QOL）。生活质量是患者的总体幸福感，包括功能或身体状况以及情感和社会幸福感。GBM患者常见的与肿瘤和化疗的相关症状，有疲劳、失眠、厌食、焦虑和抑郁以及神经系统并发症，如头痛、癫痫发作、人格改变、认知障碍以及运动功能、语言和视觉的局灶性神经缺陷，可影响生活质量。应尽一切努力，在病程早期提供姑息治疗和医护服务。护理人员对维持GBM患者的生活质量至关重要。