PRL/PRLR可促使脑胶质瘤的进展

阿根廷布宜诺斯艾利斯大学医学院生物医学研究所的Antonela Sofía Asad等对PRL-PRLR通路在GBM中的作用进行研究，结果发表于2019年12月的《Scientific Reports》。

——摘自文章章节

【Ref: Asad AS, et al. Sci Rep. 2019 Dec 20; 9 (1), 19578. doi: 10.1038/s41598-019-55860-x 】

研究背景

泌乳素（prolactin，PRL）是由垂体前叶分泌的肽类激素；除垂体外，分泌PRL的器官，包括乳腺、前列腺、脑、免疫细胞和皮肤，通过旁分泌/自分泌调节相应组织的代谢。研究发现，PRL除调节泌乳与生殖功能外，也参与多种肿瘤的发生发展。已有研究证实，PRL、PRL受体（prolactin receptor，PRLR）在乳腺癌和前列腺癌中高表达，并促进肿瘤细胞增殖、血管生成和抵抗化疗。也有研究发现PRL和PRLR在胶质母细胞瘤（giloblastoma，GBM）中表达；体外实验显示，PRL可促进GBM细胞迁移、激活，过表达PRL促进GBM细胞增殖。阿根廷布宜诺斯艾利斯大学医学院生物医学研究所的Antonela Sofía Asad等对PRL-PRLR通路在GBM中的作用进行研究，结果发表于2019年12月的《Scientific Reports》。

研究方法

作者通过免疫荧光和western blot法在胶质瘤内细胞和浸润至非肿瘤性脑实质内的肿瘤细胞中均可检测到PRL/PRLR表达；通过MTT、克隆形成和划痕实验等方法可检测PRL/PRLR对胶质瘤细胞侵袭、增殖以及对化疗耐药的影响；并利用TCGA数据库，分析530例WHO Ⅱ-Ⅲ级胶质瘤（GⅡ-Ⅲ）和150例GBM资料，对PRL、PRLR、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的mRNA表达与临床数据进行分析。

研究结果

结果显示，GBM细胞中有PRL和PRLR表达，培养剂上清液中有不同浓度的PRL，浸润非肿瘤性脑实质内的肿瘤细胞中也有PRL表达。western blot法检测表明，在胶质瘤细胞中，PRLR的长、中和短亚型均有表达。通过PRL激活PRLR或过表达PRL，均可促进胶质瘤增殖，并抑制顺铂、替莫唑胺的化疗作用。而PRLR抑制剂（PRLR-A）或过表达PRLR-A可阻断PRLR产生的效应。转染PRLR长、短亚型载体可显著增强对化疗的耐药性，PRLR-A阻断PRLR后可通过激活MMP-2延长划痕愈合时间。

TCGA数据分析发现，PRLR在不同级别胶质瘤标本间的表达水平接近。12% GⅡ-Ⅲ和30%的GBM标本中可见PRL表达，在GBM的表达水平高于GⅡ-Ⅲ。PRL表达阳性的GBM标本中，PRLR、PRL、MMP-2的mRNA水平存在显著相关性。生存分析发现，PRL表达与否或PRLR表达水平对于所有级别胶质瘤患者的生存曲线没有影响；进一步分析提示，PRL表达阳性或PRLR过表达均降低患者长期生存率，但无统计学差异。

作者对男女患者之间的PRL差异，进行性别分层分析。结果发现，PRLR在不同性别、不同级别胶质瘤间表达无差异，但在女性GBM患者中PRL、PRLR的表达存在相关性，而男性患者中则无相关性。男性GBM患者中，PRL+/PRLR高表达组与低表达组相比，中位生存期较短（10.5m:26.7m；p＜0.05）；男性GⅡ-Ⅲ患者中，PRL+/PRLR低表达组与高表达组相比，中位生存期较短（37.89m:100m；p＜0.05）。在女性GⅡ-Ⅲ患者中，PRLR表达与预后无关；女性GBM患者中，PRL+/PRLR低组与PRL+/PRLR高组中位生存期为6.6m:25.9m，但无统计学差异（p=0.06）。

结论

作者指出，该研究首次揭示PRL-PRLR通路有促使GBM细胞的迁移、激活和增殖的作用，PRL/PRLR表达与预后具有相关性，而且与性别相关。因此，PRLR是GBM治疗的一个潜在靶点，同时在GBM治疗中应注意性别的影响。