对长期生存的IDH野生型GBM患者分子表达谱研究

美国梅奥诊所肿瘤放疗科的Danielle M. Burgenske等通过一组异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型GBM长期生存患者（LTS），应用高通量基因组多维分析不同生存期的IDH野生型GBM的基因分子谱的差异，结果发表在2019年11月的《Neuro-Oncology》杂志。

——摘自文章章节

【Ref: Burgenske DM, et al. Neuro Oncol. 2019 Nov 4;21(11):1458-1469. doi: 10.1093/neuonc/noz129.】

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是恶性侵袭性脑肿瘤，中位生存期仅14个月，不到5%的患者能够存活超过5年。对生存期较长的患者进行基因组多维分析，探索其生物标志物、阐述可获得预后良好的基因分子谱规律，对临床有重大意义。美国梅奥诊所肿瘤放疗科的Danielle M. Burgenske等通过一组异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型GBM长期生存患者（LTS），应用高通量基因组多维分析不同生存期的IDH野生型GBM的基因分子谱的差异，结果发表在2019年11月的《Neuro-Oncology》杂志。

研究方法

该回顾性研究纳入1995年12月至2013年9月在梅奥诊所诊断的49例GBM患者。患者均大于18岁，按存活情况分为两组。根据2016年WHO脑肿瘤病理学分级为IDH野生型（IDH-Wt）GBM、存活5年以上的患者归为长生存期（LTS）组；根据2016年WHO脑肿瘤病理学分级为IDH-Wt的GBM、存活超过6个月并少于24个月端粒酶逆转录酶（TERT）野生型或者少于12个月TERT突变型的患者归为短生存期（STS）组。LTS组诊断时患者年龄比STS组小（中位数50岁：61岁；P=0.016），女性居多（58%：27%；P=0.048）。LTS组与STS组患者在肿瘤部位（P=0.14）、肿瘤大小（P=0.99）和切除范围（P=0.67）方面无明显差异（P=0.35）；两组的TERT突变型发生率在基因表达的亚型分布上无显著性差异（P=0.28）。

研究结果

研究者从所有患者的肿瘤组织标本中提取DNA和RNA，通过全基因组测序和基因突变分析发现，TERT是最常见的突变基因（LTS组75%：STS组92%），其次是抑癌基因（PTEN）突变（LTS组50%：STS组35%）和P53突变（LTS组33%：STS组24%）。TERT突变和x染色体连锁ɑ地中海贫血伴精神迟钝综合征（alpha thalassemia/ mental retardation syndrome X-linked，ATRX）基因突变相斥，只有TERT野生型STS组患者表现ATRX突变。两组EGFR突变的发生率与TCGA数据库相吻合（LTS组25%：STS组 27%：TCGA数据库21%）。

全基因组拷贝数分析结果显示，两组患者均表现为典型的GBM特征，包括7号染色体增加（LTS组82%：STS组82%）、EGFR扩增（LTS组64%：STS组67%）、10号染色体丢失（LTS组73%：STS组79%）以及细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A/B（cyclindependent kinase inhibitor 2A/B，CDKN 2A/B）纯合子丢失（LTS组55%：STS组67%）。

两组之间差异表达基因通路分析显示，LTS组患者中发现鞘磷脂代谢相关基因富集表达，鞘磷脂代谢增强能够抑制GBM生长、侵袭和血管生成；同时发现干扰素和细胞因子信号中的Janus家族激酶高表达；而STS组患者表现为DNA修复和细胞周期蛋白控制网络相关基因富集。分析免疫细胞特征的相关基因时，未发现STS组与LTS组两组间存在显著差异。甲基化分析显示，MGMT启动子甲基化在LTS组比STS组明显（88%：30%；P=0.005）。

结论

IDH野生型GBM患者的长期存活率很低。而Danielle M. Burgenske等研究结果首次报道，IDH野生型长期生存患者与短期生存者之间的基因分子谱有显著差异，提示鞘磷脂信号通路、细胞周期蛋白调控通路和DNA损伤反应通路可能是某些GBM患者长期存活的潜在生物学标志物。如此，有望在常规放、化疗的基础上，GBM患者可能获得有效的辅助治疗策略。

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