第五届大脑半球病变精准手术治疗与脑功能保护香山论坛暨GBM高峰论坛（点击此处前往会议报道）于2019年10月25-27日在北京天坛医院成功召开，与会期间，来自日本东京顺天堂大学医学系神经外科的先任准教授近藤聡英（Akihide Kondo）带来了精彩讲座The significant of Bevacizumab for the treatments of newly diagnosed malignant gliomas，并接受神外资讯专访，对日本GBM临床治疗现状及研究热点，贝伐珠单抗在治疗初始GBM中的优势及适用人群进行了详细介绍，并分享了自己在GBM治疗及临床工作和临床研究方面的丰富经验。
首先，我们需要根据WHO的两种分类获得准确诊断，我们需要的不仅是历史诊断，还有分子诊断，也就是综合诊断。要先确定是否存在IDH突变，即IDH基因的状态；还需要确定肿瘤的分子分型，尤其是目前更为关注的TERT突变。如果能够成功识别突变类型，当然前提是突变类型是已知的，比如大家都了解的1p/19q缺失，这是确定胶质瘤分类的一个关键因素。我们通常将胶质瘤分为四种：少突胶质细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性胶质瘤和胶质母细胞瘤，根据完整的诊断信息，我们可以确定肿瘤的类型，并为患者制定准确的治疗方法。首先，我们需要尽可能切除肿瘤，并为患者尽可能保持大脑正常功能，这是人类正常生活的关键因素之一，这意味着我们必须明确手术的目的，不要进行会破坏患者生活的手术，目前，我们在手术过程中采用了术中MRI以及荧光成像技术帮助我们可以自信地准确切除肿瘤。根据准确诊断，我们还将开展化疗和放疗，对此我们没有选择的余地，对此我们需要首先设计治疗区域，然后根据情况同时进行化疗和放疗，即所谓的Stupp方案。我们还开始使用贝伐珠单抗，因为它可以有效控制手术导致的水肿，还可以控制一些由于水肿或放疗副作用导致的神经功能问题。我们目前在手术三个星期之后开始使用贝伐珠单抗，即替莫唑胺、放疗和贝伐珠单抗联合疗法作为一线治疗。在这之后，如大约一个月之后，我们可以开始维持疗法，即便是中断期，我们也使用贝伐珠单抗直至六个月至八个月，经验总结使我们得出结论：贝伐珠单抗可以有效控制早期进展。早期进展指的是在3个月内或6个月内，我们偶尔会发现肿瘤复发或者其他情况，这可能提示放疗或替莫唑胺治疗导致的肿瘤进展，所以，为患者施用贝伐珠单抗可以有效控制早期进展。在日本，这已经是一种常用的治疗手段。
能否谈谈贝伐珠单抗在一线治疗初治GBM中的获益和风险？
新药意味着我们没有足够的相关信息，但我们仍认为贝伐珠单抗将使患者受益，所以我们需要仔细了解证据，已经有一些研究为我们提供了这类证据。当然，我觉得关注副作用也是一个很好的想法，但实际上我们关注得更多的是患者获益，不过仍然有很多人关心副作用，因为这确实会对我们产生干扰。这种药并不便宜，我并不希望太过强调副作用，我有很多患者和有很多病例都从中获益，当然也遇到过副作用事件，但一开始就把重点放在副作用上并没有什么好处。如果你对某种特定的胶质母细胞瘤有所了解，就应该知道如果患者患上了这种胶质母细胞瘤，那他们可能就活不长了，我们的治疗目标可能并不是使患者活得更长久，事实上我们能做的只是维持治疗，维持患者的生活质量。那么副作用是怎么发生的？我们确实要担心副作用，虽然这不是个好主意，但仍然有一些例子。比如说干细胞运输疗法，像iPS或某些类型的试验性治疗，这类治疗可能会导致癌症，但仍有患者愿意使用干细，这样他们就可以维持他们的正常生活，即使其生命很快就会结束。我想强调的是维持生活质量对患者来说确实很重要，这对于我们、对于医师、对于医疗领域来说也是个很重要的问题。我要告诉你们的是贝伐珠单抗也有副作用，但不要担心，我们已经在成百上千的病例中使用了这种疗法，并且患者可能出现血栓形成、出血难以控制或伤口难以愈合、难以管理等问题，但我们仍然可以从贝伐珠单抗治疗中获得更多益处。当然，如果我们想使用贝伐珠单抗，则必须要了解使用之后会对患者产生什么影响，并在足够安全的情况下使用这种药物。
您觉得对于初治的GBM患者，哪一类人群是最适合采取贝伐珠单抗治疗的特定人群？
近藤聡英教授：
这是个很好的问题，实际上我们对此没有具体的答案。不过AVAglio研究已经证实了前神经元型胶质母细胞瘤的证据水平为高级，AVAglio研究的生存期结果已经证实，对于前神经元型，贝伐珠单抗可以延长整体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。也就是说，我们可以认为如果新诊断的患者的肿瘤是前神经元型，那么该患者将是使用贝伐珠单抗作为一线治疗的理想候选人。
有些医生认为，初治GBM患者在一线使用贝伐珠单抗治疗后，当疾病复发时，会降低再次手术的可能性，您如何看待这种顾虑？
近藤聡英教授：
刚开始我在治疗中使用贝伐珠单抗时也遇到了诸如出血之类的各种问题，但是以我的经验，即便使用了贝伐珠单抗，我们也必须考虑控制手术的难度。我们有一种非常好的技术来控制大脑中的出血，也有非常好的技术来控制缝合，同时还可以看到患者伤口和手术缝合处的情况，即使进行二次手术，也是完全没有问题的。我们没有必要考虑任何关于贝伐珠单抗副作用的问题，也就是说我们永远都不会失去再次进行脑部手术的机会。但对于比如胃外科手术而言，包括胃肠道手术或结肠手术等，还是存在相当大的风险。尤其是对于不喜欢在手术中使用任何药物的普外科医师而言，任何类型药物的使用都可能会影响他们的手术。但他们可以控制整个身体的缝合，如果在胃肠手术中缝合失败，他们必须采取一定的措施确保身体能够耐受各种物质，因为患者需要进食饮水，以至于各种物质都必须要通过缝合点。所以如果必须要进行比如胃外科手术，那么继续使用贝伐珠单抗可能会产生不利影响。但我在这里仍然要强调的是不用担心脑部进行二次手术的可能性，即使是要摘除大脑肿瘤，甚至是脑膜瘤，我们都可以在使用贝伐珠单抗的情况下做到。
有一种说法认为，贝伐珠单抗10mg/kg，q2w的方案是西方人群的使用剂量，而东方人群往往对药物的耐受剂量不如西方人群，因此他们认为东方人群使用贝伐珠单抗治疗GBM时，应该降低剂量。您如何看待这个问题？在您的临床实践中，贝伐珠单抗的使用剂量是什么？
近藤聡英教授：
这个问题很简单，我会继续为患者选择10mg/kg的剂量，我觉得这一剂量水平对患者而言并未过量，但我们肯定还需要对此进行更多的研究。比如说，我们要了解蛋白质或者患者的情况，这都是很平常的事情，我们正在用化疗治疗脑疝，所以这意味着我们需要知道什么是化疗，特别是关于贝伐珠单抗。但如果你把它和替莫唑胺比较，贝伐珠单抗不像是一种有害药物，我们使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的历史悠久，但它实际上更加危险。因为替莫唑胺是一种细胞毒性药物，但贝伐珠单抗并非细胞毒性药物，而是一种抗血管生成药物，对其他器官没有伤害。所以实际上这是个好问题，因为我们没有任何基于种族之间差异的数据，如果和纯正的西方人相比，我们亚洲人的体型较小，而且，亚洲人更敏感，也喜欢为他人着想，这很好。但是，我们仍然没有任何证据表明亚洲人和西方人之间的差异，所以，对于你的问题，我没法给出一个具体的答案。但事实是我每两周一次使用10mg贝伐珠单抗没有任何问题，在某些情况下，每三周一次，15mg/kg，治疗顺利进行，结果也很好。这是完全安全的，但如果患者的病情加重，我们可以增加给药的频率，我是说，由每三周治疗一次变为每两周一次，这意味着患者将使用更多的贝伐珠单抗，但患者仍然可以从恶化阶段恢复至正常阶段。所以，我认为我们采用10mg，q2w的剂量方案并不会过量，而且能成功控制或维持患者的病情，至少我相信是这样。
我们观察到您的手术量和临床研究成果都非常多，您是如何兼顾临床实践和临床研究的？
近藤聡英教授：
基于我的认知，我们必须成为学术型外科医生，但我们不会成为你认为的机器，所以这并不意味着我们必须是学者。学者意味着你必须是一个研究者，我们应该客观看待问题，而不是主观臆断。我们还应该集中精力了解我们做了什么，我们正在做什么，所以这并不意味着我们必须做些什么来创造历史，我们所需要的只是掌握一些科学理念来理解世界上正在发生的事情，这确实意味着我们必须谨记这一点。实际上，我们必须有一定的时间来回顾我们的行为或治疗，我们确实有时间这么做。我不认为保持平衡对我有什么好处，但我确实可以保持平衡，即使每周只有一个小时，我们也可以在这一个小时内回顾这一周所做的事情。所以，我建议你花点时间停下来思考你今天、昨天、这周所做的事情，这一点很有帮助。你可能还会在药物治疗或手术中遇到一些临床问题，如果你有更多的科学想法或者解决了更多的临床问题，你是否愿意提升自己以获得更多研究成果或资源或者进行更多的学术行为？所以，我们的主要目标不是成为一名外科硕士，或者是研究人员之类的，亦或者说是当教授。做一名学术型外科医生也不错，我要说的是，保持或维持我们的工作质量是很重要的。
近藤聡英（Akihide Kondo）, M.D., Ph.D.
日本东京顺天堂大学医学系，神经外科先任准教授。每年手术量达300多例，其中包括250例脑肿瘤手术。正在进行脑肿瘤，尤其是恶性脑肿瘤的研究。
研究目标类型：脑肿瘤、小儿脑肿瘤、颅底手术、眼眶肿瘤、神经影像学。
