脑胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤，约占所有颅内肿瘤的45%。即使联合手术、放疗和化疗等综合治疗手段，其中一部分脑胶质瘤患者病情仍进展很快，术后短时间内就会复发,如何将这部分患者识别出来并采用积极的治疗手段改善其预后,是目前急需解决的问题^[1-3]。随着分子生物学技术及分子遗传学的发展，人们对胶质瘤的发生、发展有了更深入的理解^[2，4]。然而，肿瘤在发生、发展过程中存在时间和空间的异质性，因此,基于局部肿瘤组织的分子遗传学检测，难以全面反映肿瘤的生物学特征^[5]。影像学可以从更加综合的视角，完整地呈现肿瘤，同时它还可以提供动态的信息，帮助监测肿瘤的生长、衍变和治疗反应^[6]。近年来，随着影像学提取及后加工技术的进步，影像组学在胶质瘤领域的研究逐渐升温，它可使研究者获得更多客观、定量、肉眼难以分辨的图像特征，进而全面地描述肿瘤遗传学改变带来的形态学差异^[7-8]，为胶质瘤患者的精准诊疗提供了新的方法。笔者就影像组学的概念、在胶质瘤方面的临床应用及面临的挑战进行综述。

一、影像组学的概述

医学影像技术自问世以来就备受关注，从最早的X线透视技术，到随后逐渐发展起来的CT、MRI、正电子发射断层显像术（PET）等各种无创的影像学检查技术,一直为医生提供临床诊疗上的帮助。但是,传统影像医学的应用仅是在上述影像中提取了可以被人识别的、具有很强主观性的半定量信息。而事实上, 现代影像医学检查除了显示常规应用的征象外,还包含了由患者细胞、生理、遗传变异等多因素共同决定的极其庞大的综合影像数字化信息^[9]。影像组学是将传统的影像学知识与大数据分析和精准医学结合起来的新兴学科，是放射学研究的新热点^[10]。影像组学通过量化大量的影像学表型特征（如肿瘤大小、形态、密度、边缘光滑程度、是否对比增强），能使研究者从海量的医学影像数据中提取可以被计算机识别的、定量的影像学特征，结合数据分析的相关知识，构建具有特异性的临床模型，为临床决策提供支持^[11]。影像组学所表现的肿瘤生物学行为差异是其遗传学特点的一种反映，因此，可作为临床决策的支持系统，目前已应用于疾病的检测、诊断、疗效评价、评估肿瘤进展状况等^[12]。

二、 影像组学的研究方法

1. 图像获取：

图像资料是影像组学的基础，研究胶质瘤的医学图像数据一般来源于MRI和PET等临床成像设备。MRI序列众多［T1加权、T2加权、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)、弥散加权成像、灌注成像、波谱成像等］，其不仅可以反映组织结构学的影像学特征，也可反映功能代谢和动态变化，是目前研究胶质瘤最常见的影像设备。然而，由于设备种类、扫描方式、患者个体和环境等因素的差异，导致临床医学中常规获取的影像灰度值差异较大。因此，这些图像数据一般要求来源稳定、成像结果可靠、具有空间高分辨率，并且在图像提取前需采用标准化预处理。目前对数据预处理的方法有很多，包括标准脑配准、去除颅骨部分、重新取样（re sample）、偏场校正（bias field correction）及影像信号强度进行标准化（znormalisation）等^[13-15]。

2. 图像分割：

在收集到的医学影像上勾画出肿瘤所在的区域，即感兴趣区（region of interest，ROI）。这一步是影像组学研究的关键，该步骤有人工分割、半自动分割和全自动分割。人工分割是最基本的分割方法，后续的半自动分割和全自动分割均基于此；然而，人工分割极为耗时并且对于不同的勾画者也存在很大的差异，因此对于大样本放射组学的研究急需一种更具效率的自动化勾画程序^[16]。近年来，随着信息后处理技术的进步，已经有众多经典自动分割算法应用于不同影像、不同身体部位的研究之中，包括区域增长法及动态算法等^[17-18]。但是目前尚无一种算法具有普适性，并且这些算法往往有应用条件苛刻、易引入分割差异、需相对均匀的分割区域等缺陷。因此急需建立一种自动化、可重复、通用的医学图像分割算法。

3. 特征提取：

从影像学处理的角度看，医学影像可视作二维矩阵。矩阵中的每个元素对应影像学检查中的体素，矩阵元素的值即为这些影像学检查所得的数值。应用数字影像处理领域发展的方法，可以从这些影像中提取成百上千的定量特征。运用计算机系统对已经处理过的、完成分割的图像资料进行特征提取，此特征主要指可以被计算机识别的图像特征，包括大小、形状、体积、密度分布（从直方图中提取）、纹理、小波变换等^[19]。

4. 数据分析与建模：

将特征数据集成,组建数据库,由于提取的信息极其庞大，因此需要通过有效的降维方式，如主成分分析带惩罚项回归分析和线性判别等机器学习方法，去深度发掘数据信息，以获得具有高重复性、信息丰富和冗余度低的参数^[20]。根据筛选出来的数据,建立分类模型，结合流行病学、临床资料、基因组学等数据资料作为临床决策的参考。主要采用的方法就是机器学习和数据统计学分析。机器学习方法主要包括有监督和无监督两类^[21]，其中有监督的学习较为经典的方法有神经网络、支持向量机或贝叶斯决策树等^[22]。

三、影像组学在胶质瘤中的应用进展

从影像组学问世至今，这项研究方法已经被运用到疾病发生发展的各个层面上，在胶质瘤精准诊疗的应用研究主要集中在诊断、描述肿瘤生物学特性、预后及对治疗的反应等方面。

1. 判断胶质瘤的级别：

影像组学在疾病的诊断方面取得了一些显著的成果。影像组学对于鉴别良恶性病变与组织分化程度具有重要价值。脑胶质瘤的精准分级对于患者治疗方案的选择极其重要。而高、低级别脑胶质瘤在传统MRI上可能存在相似的影像学表现，因此需要借助其他手段来提高诊断的准确性。Cho和Park^[23]。通过提取MRI上定量影像学特征，利用LASSO 降维筛选出16个与肿瘤级别相关的影像学指标，并通过将这些影像学指标的值和相应的β值构建模型，该模型的灵敏性达0.8 981，特异性达0.8 889，受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curves，ROC)下面积值达0.8 870。国内学者吴亚平等^[24]。通过对MRI图像进行高通量数据的采集，提取形状、密度、纹理、小波等346个量化特征，经过特征降维和预测模型建立，最终模型的灵敏度为96.3%，特异度为78.8%，曲线下面积(area under curve，AUC)为0.9 527，模型准确率为90.7%。Ryu等^[25]。提取了40例胶质瘤中表观弥散系数（apparent  diffusion  coefficient,ADC）图像的熵值、峰度、偏度等3个纹理特征，发现熵值可以区分Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤（P＜0.0001）。上述结果表明，影像组学具有无创、计算速度快、准确率高等优点，可以为脑胶质瘤的临床分级提供辅助手段。

2. 预测胶质瘤的基因表型：

胶质瘤在影像学上呈现出多样的形态表现，其反映的是不同肿瘤在增殖和侵袭等生物学行为上的差异，而这些差异是由肿瘤分子遗传学的异质性决定的。所以，胶质瘤在影像学上的形态特点很可能直接反映出肿瘤的分子遗传学特点。影像基因组学为肿瘤影像学和分子遗传学之间搭建了桥梁，其通过利用影像学数据预测肿瘤分子遗传学特征，从而帮助医生无创地评估患者的预后，为实现胶质瘤的精准诊疗提供了一种重要工具。本研究团队前期基于脑胶质瘤影像学和基因组学数据库，采用MRI影像组学分析技术，从低级别胶质瘤的图像中提取431个影像组学特征，构建一个预测Ki 67表达的无创影像学模型，并在独立验证组中验证了该模型预测的准确性^[26]。Drabycz等^[27]学者提取了胶质母细胞瘤MRI图像的空间频率纹理特征，发现O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化和非甲基化肿瘤的纹理特征存在差异，但研究认为该方法预测的准确性（71%）有待提高。Gevaert等^[28]在胶质母细胞瘤结构MRI图像上筛选出18个定量影像学特征，通过聚类分析发现，基于图像坏死特征和边缘特征的肿瘤影像学分型与肿瘤WWTR1和GAP43分子通路表达水平存在相关性。Itakura等^[29]在胶质母细胞瘤中提取了388个影像学特征，并通过聚类分析，把胶质母细胞瘤分为3个“影像学亚型”；发现对于不同亚型的肿瘤，其细胞信号通路表达水平存在一定差异。至于低级别胶质瘤，Mazurowski等^[30]。进行了初步的影像基因组学研究，发现肿瘤定量影像学特征与分子亚型之间有一定的联系。

3. 预测胶质瘤患者的预后：

影像组学有助于全面地反映肿瘤的生物学行为和遗传学表型，并揭示胶质瘤生长和进展过程中的生物学行为上的差异，从而对患者的生存预测起到重要的作用，为个体化诊疗模式及临床评估的制定提供科学依据。Mazurowski等^[31]构建了一个全自动的影像学特征提取方法，用来分析与胶质母细胞瘤患者预后相关的影像学特征。该团队通过将这些影像学特征聚类分析，把胶质母细胞瘤分为3个“影像学亚型”，并发现不同亚型间患者的预后存在差异。Li等^[32]优化了胶质母细胞瘤患者的影像组学特征提取方法，并对这些影像学特征进行筛选，进而得到36个与患者预后相关的纹理特征值，通过建模分别在试验组和验证组显示了较好的预测患者预后的能力，并较传统的影像学指标、临床和病理指标有更佳的预测效果。Pyka等^[33]从高级别胶质瘤的PET影像中提取了一系列纹理特征，对患者的总生存期和无进展生存期进行了分层。基于MRI图像的影像学特征，Kickingereder等^[34]在胶质母细胞瘤患者中构建了一个由11个纹理特征组成的危险因素评分，该评分在区分患者预后方面要优于临床指标及传统影像学特征。Mazurowski等^[30]通过提取MRI FLAIR序列的定量影像学特征预测低级别胶质瘤患者的预后，为影像组学应用到低级别胶质瘤患者的临床实践进行了一些早期探索。然而，这项研究受限于研究样本量少且缺乏外部验证，因此其研究结论有待于进一步证实。

4. 预测胶质瘤患者对治疗的灵敏性：

预测肿瘤对治疗的反应，对于制定和调整治疗方案有重要的参考价值。Kim等^[35]通过对 72例经过标准治疗后复发胶质母细胞瘤患者的MRI 灌注图像进行研究，发现肿瘤区高血流量并伴有MGMT甲基化的患者能从替莫唑胺治疗中获益，分析认为高血流量能使肿瘤获取更高浓度的药物剂量，从而有效地抑制肿瘤的生长。Kickingereder等^[36]从MRI 灌注图像提取相对血流体积，结果发现该特征能有效地判断复发胶质母细胞瘤患者对贝伐单抗的灵敏性，而对替莫唑胺治疗的灵敏性无预测作用。利用上述单个影像学参数为胶质瘤临床研究完成了一些早期探索，然而应用多维度影像学特征能从更加综合的角度帮助医生对患者进行个体化的精准治疗，从而提高疾病治疗的有效性。Kickingereder等^[37]从MRI T1平扫、T1增强及FLAIR 3个序列中提取了4 842个定量的影像学指标，利用主成分分析等机器学习方法构建出一个能高效预测复发胶质母细胞瘤患者对贝伐单抗灵敏性的模型。

四、 影像组学面临的挑战

影像组学虽然有众多优点，但是也有其不足。

（1）图像获取的标准化问题：

不同设备、不同医疗单位、不同的技术人员对同一患者所采集的图像有差别，这对于影像组学的研究标准会产生数据上的偏差，今后可以采用标准化的图像采集方式来获得临床影像学资料，从而提高数据资料的可靠性和一致性。

（2）图像分割中产生的差异：

由于影像组学需要标记出ROI，不同人工标记的病变区域均会有偏差，进而影响到模型预测的准确性。今后可将机器识别引入其中，在统一参数的设置下进行ROI的识别与分割。

（3）样本量的问题：

机器学习对于数据样本量要求是巨大的，但是目前很多研究所搜集到的样本量还不够多。随着多中心参与研究、大样本量的数据采集,这一缺陷有望被解决^[16,38]。

五、 影像组学的未来与展望

影像组学在大样本、多维度医学影像的基础上，利用数据挖掘分析等方法使传统的医学影像学焕发生机，产生新的技术理念。经过近几年的发展，影像组学已经不仅仅局限于传统CT、PET、MRI等检查手段，更延展到超声图像的研究上^[39]，在将来甚至可能将病理图像引入分析元素中。同时，随着深度学习的等算法技术的发展，卷积神经网络、残差神经网络、tensor flow等技术也逐渐应用到分析方法中，将影像组学的研究又向前推进了一步^[40-41]。相信在大数据时代到来之际，影像组学与大数据技术相结合会将放射学科及整个医学的发展推进一大步。

参考文献