【Ref: Chongsathidkiet P , et al. Nat Med. 2018 Sep;24(9):1459-1468. doi: 10.1038/s41591-018-0135-2. Epub 2018 Aug 13.】
癌症引起的T淋巴细胞功能障碍，有助于肿瘤的免疫逃逸。该现象在胶质母细胞瘤（GBM）患者中尤其严重。GBM基本上局限于颅内，但常常引起机体免疫系统T细胞数量减少和功能障碍。目前，还未充分认识这类特征性的T淋巴细胞减少症的病理机制。美国杜克大学医学中心Preston Robert Tisch脑肿瘤中心的研究者发现，未接受治疗的GBM患者和GBM荷瘤小鼠模型均存在与艾滋病患者相同的CD4+T细胞计数减少和淋巴器官萎缩的现象；在外周血中消失的大量幼稚T细胞被隔离在骨髓内。该现象并非GBM所特有，其它肿瘤颅内转移时也会发生。T细胞被隔离伴随T细胞表面1-磷酸鞘氨醇受体1（S1P1）的丧失；排除S1P1内化（internalization）后，这一过程可逆转。在GBM的荷瘤小鼠模型中，发现排除S1P1内化和T细胞的隔离逆转之前，T细胞激活疗法不起作用。因此，将T细胞隔离于骨髓中，是导致T细胞功能障碍的肿瘤适应模式。研究结果由Pakawat Chongsathidkiet等撰文发表于2018年8月的《Nature medicine》在线。
作者回顾杜克大学医学中心10年来具有详细的血液学检查、胸腹和盆腔CT扫描结果的GBM患者资料。经统计学分析后发现，GBM患者在未接受任何治疗之前，外周血T细胞计数和脾脏体积均小于对照组的外伤患者。这一现象同样在GBM荷瘤小鼠模型出现，GBM小鼠脾脏组织染色切片显示T细胞依赖区的面积减少。
外周血的T细胞数目骤减原因可能与生成T细胞的组织器官发育缺陷相关。作者根据此推测对GBM荷瘤小鼠的骨髓细胞进行分析研究。结果显示，荷瘤小鼠骨髓中阳性T细胞的含量是外周血或脾脏内T细胞含量的3-5倍。而骨髓中其他免疫细胞，如NK细胞、B细胞、粒细胞和单核细胞的含量，均未增加。GBM患者骨髓内发生T细胞再分布现象，即骨髓T细胞与外周血T细胞数量的比率20:1，而对照组的外伤患者骨髓与外周血的CD4+T细胞数量之比为1.06:1；CD8+ T细胞数量之比为1.42:1。
接着，研究人员将E0771乳腺癌细胞、B16F10黑色素瘤细胞、路易斯肺腺癌细胞和CT2A胶质瘤细胞移植至C57BL/6小鼠颅内或皮下。发现仅颅内移植的动物模型出现T细胞大量被隔离在骨髓内，皮下移植的动物模型未能诱导出此现象。大量存在于骨髓中的T细胞为幼稚T细胞（CD44lo/CD65LHi），充分说明骨髓中的T细胞并非来自于抗原刺激所致的克隆增殖。进一步研究发现，GBM小鼠模型骨髓内的T细胞增加不是T细胞主动生成的结果，而是T细胞被“羁押”在骨髓中，无法自由出入。交叉实验显示，将GBM荷瘤小鼠骨髓中的T细胞标记后注入正常小鼠体内，经过24h发现骨髓中T细胞的聚集，将相同的细胞注入荷瘤小鼠体内，未能发现骨髓内T细胞聚集数量的增加。因此，T细胞被“羁押”在骨髓的根本原因是其本身的变化，而非骨髓的主动过程。
既往报道，S1P-S1P1轴是调控T细胞进出骨髓的关键通路。从GBM患者和GBM荷瘤小鼠模型中提取的T细胞都表现为细胞表面S1P1的缺失。为进一步研究内在机制，研究者利用S1P1-KO转基因小鼠模型，证实S1P1的缺失能导致T细胞在骨髓中的聚集。阻止S1P1的内化可以逆转T细胞在骨髓中的“羁押”，对免疫治疗的效果也有积极的促进作用。至于仅仅是颅内肿瘤有“羁押”T细胞于骨髓的具体机制还有待研究。
（王承斌编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
