胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的中枢神经系统肿瘤之一，即使在最大程度的手术切除、放疗及替莫唑胺（TMZ）标准方案联合肿瘤电场治疗（TTFields）下，中位总生存期也仅约20个月，5年生存率不足15%。对无法手术切除、仅能行活检的患者，预后更为不良，中位生存不足12个月。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种实体瘤中取得成功，但在GBM中的疗效有限，主要受制于免疫抑制性微环境和T细胞浸润不足。TTFields作为一种非侵入性电场疗法，已被证实可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡并激活干扰素通路。如何将其与ICIs有机结合，改善高负荷或不可切除GBM患者的生存，是临床亟待解决的问题。

在此背景下，来自美国南加州大学的研究团队发起了一项Ⅱ期、单臂、历史对照研究——“评估替莫唑胺联合肿瘤电场治疗（Optune^®）及帕博利珠单抗在新诊断胶质母细胞瘤患者中的安全性与有效性（2-THE-TOP研究）”（NCT03405792），证实了TTFields联合帕博利珠单抗和TMZ可显著延长新诊断GBM患者生存期，尤其是仅行活检的高肿瘤负荷人群，并揭示其通过Ⅰ型干扰素通路驱动T细胞免疫活化的机制。相关研究成果于2025年6月3日在线发表在Cell子刊《Med》（IF：11.8/Q1）（doi：10.1016/j.medj.2025.100708）。

研究共纳入31例新诊断GBM患者，均完成放化疗后进入维持治疗期，其中26例完成了研究方案。在这26例中，有7例因肿瘤部位不可切除，属于极高风险亚组，预后最差，且可选择的治疗方案极为有限。治疗流程为：TTFields自TMZ第一周期开始持续应用，自第二周期起加入帕博利珠单抗（200 mg Q3W）。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、安全性及免疫学相关指标。研究采用病例匹配的EF-14队列（TTFields+TMZ）作为对照。

研究结果显示，在符合方案的26例患者中，中位PFS较对照显著延长（12.0个月vs 5.8个月，HR=0.377，p=0.0026），中位OS亦明显提高（24.8个月vs 14.6个月，HR=0.522，p=0.0477）。尤为重要的是，在仅行活检的患者亚组中，PFS延长至27.2个月（对照为9.6个月），OS达31.6个月（对照为18.8个月），提示高肿瘤负荷患者从三联方案获益更大。安全性方面，与治疗相关的Ⅲ级以上不良事件发生率为7.5%，主要为可控的皮肤和消化道反应。

免疫学分析揭示，TTFields在树突状细胞中特异性激活Ⅰ型干扰素通路，触发外周T细胞克隆扩增和活化。随后帕博利珠单抗促进新生T细胞克隆的选择性扩张和记忆形成，从而维持持久的抗肿瘤免疫反应。尤其在活检组患者中，Ⅰ型干扰素通路激活更为显著，中央记忆T细胞水平持续升高，解释了其更佳的生存获益。另一方面，复发肿瘤中出现TIM-3、VISTA、B7-H3等替代性免疫检查点的上调，提示耐药的可能机制。

据悉，目前一项“Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究：Optune^®（肿瘤电场治疗，TTFields，200 kHz）联合维持期替莫唑胺及帕博利珠单抗，对比Optune^®联合维持期替莫唑胺及安慰剂，用于新诊断胶质母细胞瘤的治疗（EF-41/KEYNOTE D58研究）”（NCT06556563）已于2025年2月启动，在美国、欧洲、日本等多国的近50个中心同时进行，计划纳入约741例新诊断胶质母细胞瘤患者，预计2029年完成，以全面验证TTFields联合替莫唑胺和帕博利珠单抗在此类患者中的疗效与安全性，结果备受期待。

本研究的通讯作者、美国南加州大学Keck医学中心神经肿瘤学主任、南加州大学脑肿瘤中心联合主任David Tran教授表示，“通过将肿瘤电场治疗（TTFields）与免疫治疗结合，我们能够预先激活机体对肿瘤的攻击反应，从而使免疫治疗以往无法实现的作用得以真正发挥。我们的研究结果提示，TTFields或许是释放免疫治疗在胶质母细胞瘤中价值的关键。”

“可以把它想象成一场团队运动——免疫治疗就像进攻球员，冲向肿瘤发起攻击；而肿瘤电场治疗（TTFields）则削弱肿瘤反击的能力，相当于防守。就像在团队运动中一样，最好的防守就是积极的进攻。还需要进一步的研究来确定手术在这一治疗模式中的最佳角色，但这些发现可能带来希望，尤其是对于那些无法接受手术的胶质母细胞瘤患者，”Tran教授补充道。