胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤之一，具有异质性强、生存期短、治疗手段有限等特点。尽管免疫治疗在多种实体瘤中已取得重大突破，但在胶质瘤中的疗效仍不理想，主要受限于其“免疫豁免”状态和深度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。近年来，随着对TME的深入解析，多种免疫治疗策略如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞、双特异性抗体、溶瘤病毒和树突状细胞疫苗等已逐步应用于胶质瘤的基础与临床研究中。本文系统梳理了胶质瘤免疫微环境的主要特征、免疫治疗的发展现状及最新临床试验进展，重点讨论多策略联合疗法及未来转化研究的方向。
背景与挑战
胶质瘤，尤其是IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM），预后极差。标准治疗（手术联合放化疗）虽可延长生存，但几乎所有患者都会复发。近年来，免疫治疗以其在黑色素瘤和肺癌等肿瘤治疗中的显著成效，受到了广泛关注。然而，胶质瘤特殊的解剖位置（血脑屏障）和独特的免疫抑制微环境，使得免疫检查点抑制剂等单药治疗难以奏效，因此迫切需要针对性更强的治疗策略。
胶质瘤的免疫微环境特征
胶质瘤TME由肿瘤细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、微胶质细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞、T细胞、B细胞及血管内皮细胞构成，呈现出“冷免疫”特征，具体表现为：
（1）T细胞浸润少，其中CD8+细胞功能耗竭，调节性T细胞（Tregs）富集。
（2）TAM和肿瘤相关单核细胞（TA-Mo）占据主要免疫浸润成分，且偏向M2型表型，促进免疫抑制和肿瘤进展。
（3）肿瘤细胞通过表达PD-L1、CD47等分子来抑制抗肿瘤免疫。
（4）血脑屏障的特殊结构阻碍免疫细胞及药物进入脑实质。
此外，神经元和神经干细胞（NSC）也与肿瘤细胞存在电信号和递质水平的交互作用，进一步促进肿瘤进展。
免疫治疗策略与研究进展
在多项基础研究和临床研究的持续推动下，胶质瘤的免疫治疗正在从“尝试阶段”走向“机制驱动+组合优化”的转化阶段，具体进展如下：
（1）免疫检查点抑制剂：目前靶向PD-1/PD-L1/CTLA-4的单抗治疗在GBM中疗效有限，临床研究多集中在放疗、溶瘤病毒、疫苗或其他免疫增强剂的联合策略上。
（2）CAR-T/CAR-M疗法：CAR-T靶向EGFRvIII、HER2、IL13Rα2等抗原的研究已在多个国家启动，但疗效受限于抗原异质性及TME抑制。新策略包括双靶点CAR-T、表达IL-15以增强持久性，以及新兴的CAR-M疗法，以巨噬细胞为效应细胞克服TME障碍。例如我们团队已完成CD44/CD133双靶点四代CAR-T的IIT临床试验，目前正在开展I期临床试验。
（3）双特异性抗体（BsAb）：通过同时靶向CD3与肿瘤抗原（如EGFRvIII/HER2），重定向T细胞杀伤肿瘤。部分BsAb可重编程TAM，目前正处于临床探索阶段。例如我们团队正在开展BC008-1（双抗，靶向PD-1+TIGIT）的临床试验。
（4）树突状细胞疫苗与溶瘤病毒：DC疫苗（如CMV DC疫苗、肽疫苗）已进入临床研究；溶瘤病毒（如DNX-2401、G47Δ）显示出安全性及潜在疗效，特别适合与免疫检查点抑制剂联合。
免疫治疗的未来方向
尽管胶质瘤免疫治疗面临TME强免疫抑制、抗原缺乏、患者异质性大等诸多挑战，但一系列研究仍在持续推进中：（1）利用单细胞与空间组学技术明确不同免疫亚群和免疫表型，为精准治疗奠定基础；（2）开发预测免疫检查点抑制剂响应的生物标志物（如TMB、NAD代谢通路、RTK/Ras/PI3K激活状态等）；（3）探索跨领域整合策略：如放疗+免疫检查点抑制剂+CAR-T、溶瘤病毒+疫苗+双抗等多模式协同干预。
结语
目前，胶质瘤免疫治疗仍处于快速进展阶段，其成功依赖于学界对TME的深入理解、联合治疗策略的优化设计以及个体化精准干预的深入推进。随着技术手段的发展以及基础机制的逐步揭示，免疫治疗有望为胶质瘤患者带来新的生存希望。
内容来源：CNS2025 每日会讯
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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