2023年02月25日发布 | 940阅读
肿瘤

胶质瘤“劫持”神经元实现脑内侵袭

张鹏

温州医科大学附属第一医院诸葛启钏教授团队

花玮

复旦大学附属华山医院

陈灵朝

复旦大学附属华山医院





































































































































德国海德堡大学医院临床神经病学和国家肿瘤疾病中心的Varun Venkataramani等深入解析GBM肿瘤细胞与神经元在基因表达、细胞运动、神经活动三个层面的相互关系,揭示GBM肿瘤网络中的特定非连接型细胞亚群“劫持”周围神经元增强自身迁移和侵袭能力的过程,结果发表于2022年8月的《Cell》杂志。


——摘自文章章节


Ref: Venkataramani V, et al. Cell. 2022 Aug 4;185(16):2899-2917.e31. doi: 10.1016/j.cell.2022.06.054. Epub 2022 Jul 31.


研究背景




胶质母细胞瘤(GBM)是一类致命的脑肿瘤,无法治愈。大量的GBM细胞亚群(GBC)可通过超长的薄膜样突起和肿瘤细胞微管(TM)相互连接,形成高功能肿瘤细胞网络,这种网络结构是肿瘤治疗抵抗的关键原因。神经元-肿瘤细胞突触的形成可能利用肿瘤网络促进GBM增殖和侵袭,但具体机制尚未明确。德国海德堡大学医院临床神经病学和国家肿瘤疾病中心的Varun Venkataramani等深入解析GBM肿瘤细胞与神经元在基因表达、细胞运动、神经活动三个层面的相互关系,揭示GBM肿瘤网络中的特定非连接型细胞亚群“劫持”周围神经元增强自身迁移和侵袭能力的过程,结果发表于2022年8月的《Cell》杂志。


研究方法



作者通过体内多光子激光扫描显微镜(MPLSM)D的深度学习活体亚细胞延时成像(DeepISTI);使用MPLSM实现氟醚麻醉实验范例的体内3D延时实验;利用活体内神经元通道视紫红质刺激和GBC成像。根据基因表达和功能状态不同的GBM细胞的细胞亚群分型,对微环境中连接型和非连接型细胞进行观察和分析,探究GBM细胞“劫持”神经元迁移功能达到侵袭的目的。


研究结果



作者创建小鼠GBM模型,发现一部分GBM细胞通过肿瘤微管和缝隙连接,不仅与周围其它肿瘤细胞,而且与星形胶质细胞连接,形成肿瘤网络,但一部分肿瘤细胞缺乏解剖学上的相互连接。利用延时活体成像观察肿瘤,发现非连接型细胞具有活跃的迁移能力,而连接型细胞则相对稳定。为进一步细化两种细胞在基因表达层面的差异,作者将小鼠脑内的肿瘤细胞进行scRNA-seq测序分析和拟时序分析,发现GBM细胞似乎有从非连接型向连接型转变的趋势。


此外,作者结合最新GBM细胞信号通路和基因表达情况的细胞分型,发现非连接型细胞更多属于NEU亚群(神经元相关亚群),细胞处于NPC或OPC状态(神经祖细胞/少突胶质细胞祖细胞状态)时,更多地表达与神经发育相关的基因;而连接型细胞则更多处于非NEU亚群,基因表达则以损伤修复为作者利用深度学习与机器学习技术开发DeepISTI技术对肿瘤细胞进行长时间连续观察并发现:非连接型肿瘤细胞通过延长自己前端两个“触须”(肿瘤微管TM)、放松尾部的“触须”,带动胞体向前移动,这恰如未成熟神经元的迁移模式。最后,作者利用麻醉深度的变化和光敏感通道蛋白,刺激神经元活动调节神经功能的变化,发现神经元活动的增强可以显著增加GBM细胞TM的分支变化和移动。


研究结论



综上所述,作者从GBM细胞中的非连接型细胞亚群出发,动态观察肿瘤微管及肿瘤网络的形成过程,发现在基因表达层面非连接型肿瘤细胞更多地处于神经祖细胞状态,揭示GBM肿瘤细胞与神经元的相互作用,证实GBM细胞能够“劫持”神经元迁移功能进行侵袭。


审稿人点评

在这项研究中,作者建立一个模型,说明神经元驱动GBM细胞入侵,从分子细胞状态到类似于神经元祖细胞迁移的细胞机制,再到神经元与迁移的肿瘤细胞的突触通信的功能作用。这项研究解释脑肿瘤的传播和细胞异质性,两个主要特征密切相关。该项研究还确定临床测试特定的脆弱性,例如迁移的肿瘤细胞对AMPAR信号的依赖性。


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