美国德克萨斯州休斯顿卫理公会研究所神经内科的Nourhan Abdelfattah等分析人类神经胶质瘤多区域和多维分析，并绘制GBM细胞异型性以及神经胶质瘤和相关基质细胞（包括免疫细胞）的空间、分子和功能异质性。结果发表在2022年2月的《Nature Communications》在线。

——摘自文章章节

对于胶质母细胞瘤（GBM）的治疗，在理论上，GBM应该是免疫治疗的理想候选者，因为免疫细胞可以穿过血脑屏障，跟踪浸润的神经胶质瘤细胞，并选择性地杀死指标、肿瘤细胞，保留正常脑组织。但事实上，大多数GBM免疫疗法试验，包括疫苗、CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂，对GBM患者仅表现为有限的生存获益。GBM中免疫治疗效果的一个重要障碍是由于缺乏肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL；＜5%），同时存在有大量免疫抑制性髓细胞，使其成为“免疫冷肿瘤”。肿瘤相关髓细胞是肿瘤进展、转移和免疫逃避的关键调节因子，是极具有希望的治疗靶点。美国德克萨斯州休斯顿卫理公会研究所神经内科的Nourhan Abdelfattah等分析人类神经胶质瘤多区域和多维分析，并绘制GBM细胞异型性以及神经胶质瘤和相关基质细胞（包括免疫细胞）的空间、分子和功能异质性。结果发表在2022年2月的《Nature Communications》在线。

作者首先对18例神经胶质瘤患者的多点取样样本进行多组学分析。在对单细胞数据做无监督聚类分析后，发现12个具有不同基因表达模式的亚群。根据拷贝数和标记基因表达情况，将其分为髓细胞、胶质瘤细胞、T细胞、B细胞或其它基质细胞。其中胶质瘤细胞占40.5%和髓细胞45.0%，T细胞占9.7%。通过对特征基因的通路分析，发现这些亚群显著富集在上皮-间充质转换（EMT）、缺氧、Myc-靶标-v1、干扰素-γ（IFNG）-反应、TNFa-通过-NFkB信号转导和G2M检查点（细胞周期）标志中。

T细胞和自然杀伤细胞（Natural Killer，NK）占原发GBM的6.4%±2.5%，占复发GBM的14.3%±8.9%，表明胶质瘤进展过程中T细胞浸润增加。所有样品中 PDCD1/PD1的表达都很低，这可解释抗PD1/PDL1抑制剂对GBM的作用功效低的原因。

髓细胞，包括小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞（Bone Marrow Derived Macrophage，BMDM）在胶质瘤中形成最大的基质区域。作者检出9个具有独特基因表达模式的骨髓亚群（MC 1-9）。MC1、MC2、MC6和MC7表达先前检出的小胶质细胞标记物P2RY12和TMEM119以及高水平的标记物BHLHE41、SORL1、SPRY1 和SRGAP28。MC1（i-Mic）表达高水平的活化小胶质细胞标志物CCL3或巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-a）、CCL4/MIP-β、CCL3L3、CCL4L2和CD83以及TNF、IL1B 和NFKBIZ。在BMDM细胞中，MC 8（DC）代表抗原呈递细胞（APC），表达传统的树突细胞标志物CD1C、BATF3和MHC-II基因。与其余MC亚群相比，MC 4（MDSC）表达高水平的MIF和较低水平的成熟巨噬细胞标志物CD68、CD163、CD204/MSR1、CD206/MRC1和CD49d/ITGA4。MC 3（s-Mac1）表达高水平的单核细胞标志物CD 14和极化的M2样巨噬细胞标志物CD163和CD204/MSR1。MC 5（s-Mac2）表达高水平的CD163、S100A4、LYZ和免疫抑制标志物，如VEGFA、TGFB1和IL10。

对人类的各种神经胶质瘤和免疫细胞亚型进行分类后，作者试图确定免疫调节靶点。S100A4作为在T细胞亚群以及促肿瘤性髓细胞中高度表达的特征基因脱颖而出。人GBM和小鼠胶质瘤样本的双重免疫荧光分析证实，S100A4与免疫抑制性巨噬细胞（CD206和CD163）和T细胞（FOXP3）相关。S100A4 表达升高与胶质瘤和GBM患者的不良预后显着相关。S100A4表达与肿瘤亚型、性别、复发、IDH状态和MGMT状态的多变量分析表明，S100A4是一个独立的预后因素。

综上所述，作者在单细胞水平上对201,986个人类神经胶质瘤、免疫细胞和其它基质细胞的综合分析，发现免疫浸润的广泛空间和分子异质性。作者还将S100A4作为GBM的免疫抑制性T细胞和髓细胞的调节剂，并证明在肿瘤细胞中删除S100A4，可重新编程免疫过程，显著提高存活率。