泌乳素瘤是最常见的垂体腺瘤。泌乳素瘤可能发生在不同的临床设置，总是需要个体量身定做的方法。这就是为何意大利神经内分泌专家小组负责提供可以很容易地应用于不同的环境诊断和治疗方法的指南的理由。该文件提供了15项诊断建议和54项治疗建议，根据GRADE系统发布。小组成员之间的协议水平正式评估RAND-UCLA方法。在上个世纪，泌乳素瘤代表了垂体瘤的范式，对其来说，开发高效药物获得了最好的结果，在大多数情况下可以避免神经外科手术。神经外科内镜技术的显著改进使手术中肿瘤组织的定义更加清晰，许多垂体肿瘤患者的内分泌症状得到缓解。因此，神经外科的改善改变了泌乳素瘤的治疗策略，从而让一些永久停止药物治疗的患者获得最终治愈。

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要诀和技巧

1.血清泌乳素(PRL)应仅在特定的临床情况下测量，如月经紊乱、勃起功能障碍、性欲减退、不孕症或影像学显示下丘脑-垂体区域病变。

2.对于轻度高泌乳素血症(80-100ng/mL)患者，在诊断阶段采样前15-20分钟插入静脉导管进行PRL检测是一种简单实用的诊断确认工具。

3.试着找出高泌乳素血症的原因，包括医源性和其他不同于分泌PRL的肿瘤的原因(详见文本)。

4.如果没有诊断和恰当的垂体MRI检查，不要开始使用多巴胺激动剂(DA)药物治疗。

5.大腺瘤中PRL水平的大小通常能够区分真正的泌乳素瘤和“假性泌乳素瘤（eudoprolactinomas”(详情见文本)。

6.管理应该由诊所来指导，而不仅仅是“数字”。

7.在管理时应考虑到病人的意愿。

8.别忘掉垂体功能低下症。

9.DA(多巴胺激动剂）治疗期间单次检测PRL是足够的。

10.在长期DA(多巴胺激动剂)治疗的患者中，不需要特别的时机进行PRL采样。

11.在中途（intercurrent）患病或登记入院期间，应继续进行长期DA治疗。

12。提醒患者和护理人员可能存在DA诱发的冲动控制障碍。

13.建议女性患者计划妊娠，并为孕妇提供方便的医疗支持。

14.关于选择分娩和母乳喂养,应该与内分泌科医生商讨。

15.在复杂的情况下，不要犹豫将患者转到专家:进袭性肿瘤应由垂体多学科团队治疗。

2.引言

2a.为什么写这个文件

泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤。在大多数患者中，使用多巴胺激动剂(DA)的药物治疗被认为是缓解症状、使高泌乳素血症正常化和减少肿瘤大小的一线治疗，而手术作为二线治疗仅适用于少数对DA表现出抵抗或不耐受的患者。技术进步提高了手术效果，肿瘤完全切除，疾病缓解率高，垂体功能正常。因此，手术效果的改善可能改变部分泌乳素瘤以DA（多巴胺激动剂）长期治疗为一线治疗策略的模式。

泌乳素瘤是一种包括不同参数的临床实体:微腺瘤和大腺瘤，男性和女性，有生育考虑或绝经后患者，儿童或老年患者，对多巴胺激动剂（DA）敏感的或耐药的，存在肿块占位效应的，有进袭性行为的。因此，需要个体化定制治疗，以管理各种各样的环境，包括DA治疗精神疾病患者的弊端。

为了讨论所有这些方面，一组意大利专家汇总在泌乳素瘤患者的诊断和治疗挑战的临床经验，旨在更好地定义最新的临床方法和治疗选择。小组成员由认可的科学协会(AME和ICCE)选出，包括15名精通垂体疾病管理的内分泌学家(1名精通科学方法学)、2名精通垂体手术并在一个大容量垂体中心工作的神经外科医生、1名检验医学专家、和一个神经影像学专家。

2. b.方法

已经在Pubmed中通过MeSH术语和免费文献检索进行文献扫描。已经使用类似文章功能（the SimilarArticles function）完成书目检索（Bibliographic research ），并追踪最相关文献的作者。对于文章类型、发表日期、语言或期刊，没有选择任何过滤。对于目前的立场声明，采用了建议分级、评估、发展和评价(GRADE)系统。在小组成员中基于支持性证据的质量和水平的协议，按照GRADE,证据分为四个质量水平(高、中,低或极低[high, moderate,low, or very low)]),同时建议分为强(“推荐[recommendations]”)或“弱(建议[suggestion])”。只要有可能,证据水平(LoE)在表1中用以下符号报告:非常低质量(ⓧOΟΟ)，低(ⓧⓧOΟ)，中等(ⓧⓧⓧO)和高(ⓧⓧⓧⓧ)。简要来讲，“非常低质量”的证据来自于不系统的临床观察(病例报告、病例系列)或非常间接的证据(如替代终点)；“低质量”证据来自观察性研究或有重大局限性（major limitations）的随机对照试验(RCT)；“中等质量”证据来自有显著局限性（significant limitations）的随机对照试验或严格的观察性研究；“高质量”证据进行RCT（随机对照试验）,或在某些特殊的情况下,从客观的观察性研究得出的强有力的证据。

为了量化小组成员的推荐和建议的水平一致性,应用RAND-UCLA适宜方法（the RAND-UCLA AppropriatenessMethod），简单来讲，对于每一项推荐或建议，专家小组给出了从1分(最大程度的不同意)到9分(最大程度的同意)之间的分数。中位得分在1-3分范围内的适应证被分类为“不恰当的(inappropriate)”，4-6分范围内的适应证被分类为“不确定的（uncertain）”，7-9分范围内的适应证被分类为“合适的（appropriate）”。显然还没有发布g过被评为不恰当的建议。此外，还得出小组评级的离散度的一些指标（e measures of the dispersion of panel ratings,），该指标被当作是对评级表示同意/不同意程度的指标。最后，对于每个推荐/建议，报告了以下附加信息：

●恰当:小组中位数(范围7-9)，无异议。

●不确定:小组中位数(范围4-6)或任何不一致的中位数。

2c.流行病学，发病率和死亡率

泌乳素瘤是垂体腺瘤中最常见的，约占垂体腺瘤的50%，发病率为50/10万，3-5例新发病例/10万/年。在尸检系列中，发现未确诊的垂体腺瘤(几乎所有微小肿瘤)(10.4%)，其中泌乳素瘤占40%。

根据肿瘤大小分为泌乳素微腺瘤(microP，直径<10mm)和泌乳素大腺瘤(MP，直径≧10mm)。MicroPs主要在绝经前的女性中观察到，而MPs在50岁以上的男性中更为常见。巨大肿瘤(>40mm)很少见(占泌乳素瘤的1-5%)。他们大多在20至50岁的男性(中位数42岁)得到诊断，偶尔在老年男性或绝经后的女性，甚至在儿科人群中得到诊断，报道的男女比例为247:1。

在少数情况下，其他垂体激素的分泌超量PRL(主要是GH)。

分泌PRL的垂体癌很少见，以存在脑脊膜、脑膜或全身转移瘤来定义。

在65岁以上的临床患者中，泌乳素瘤占垂体腺瘤的4-8%，但由于对性腺功能低下症的症状缺乏关注，泌乳素瘤在老年妇女和男性中的发病率实际上可能被低估。

垂体腺瘤在儿童和青少年中很少见，在这个年龄组中占所有颅内肿瘤的3-4%。诊断时平均年龄为16.1±2.5岁(范围4.5-20岁)。在这一年龄组中，泌乳素瘤的发病率为每100万人中有0.1例，女孩比男孩更容易得到诊断(高达80%的患者)。在儿科人群中，MPs比microPs更普遍(58%比42%)。男孩的泌乳素瘤比女孩的大，更具侵袭性。

泌乳素瘤也可以属于遗传综合征(见下文5.d)，据报道具有较高的进袭性行为。

在苏格兰Tayside的一项随访26年的基于人群的队列研究(PROLEARS研究)中显示,泌乳素瘤与糖尿病、心血管疾病和癌症发病率的增加无关。报道患MP（垂体大腺瘤）而非垂体微腺瘤(microP）患者较早死亡(Premature mortality)。作者假设垂体功能低下相关的激素缺乏症或过度治疗可能导致不良健康结果。

3. 执行推荐摘要

3.a.诊断(见第5.a 与R1 -11 ，5.b与R2, 5.c与R12- 15,5.d与R 16有关联)

R 1.我们推荐所有临床有怀疑的患者测量PRL水平，即女性月经量少、男性勃起功能障碍、两性溢乳或不孕，以及鞍区MRI病理结果(一致性水平LoA9)。

R 2.我们推荐采集详细的病史和使用药物史。应排除生理性(妊娠和母乳喂养)、继发性和医源性高泌乳素血症(LoA9)

R 3.我们推荐，除非PRL明显升高(>80-100ng/mL)，否则在采血检测PRL之前，应插入静脉导管，盐水输注15-20分钟，以确认PRL水平随机性升高(LoA 9)。

R 4.我们推荐任何临床医生都应该了解所使用的PRL测定方法(单位测量等)(LoA8)。

R 5.我们推荐对1)无症状患者，2)临床表现不典型的患者，3)PRL检测结果不一致的患者，4)血清PRL水平没有下降的患者进行DA筛查，我们建议对大腺瘤和PRL水平在所谓的灰色区域(100-200ng/mL)的患者进行这种筛查(LoA 9)。

R 6.我们推荐，对于PRL水平正常或轻度升高的大垂体腺瘤(例如，>3cm)，应在连续样本稀释后测量PRL水平，以排除钩状效应(详情见文本)(LoA8)。

R 7.我们建议，PRL水平的大小可以用于确定垂体瘤患者高泌乳素血症的病因，即PRL水平>200-250ng/mL几乎总是由泌乳素大腺瘤引起(LoA8)。

R 8.我们建议在泌乳素大腺瘤(MP)患者中确定一个明确的PRL起始水平(即，不要满足于模糊的指征“高于1000 ng/mL”)，以使药物治疗的随访更容易(LoA8)。

R 9.我们建议在诊断时进行垂体功能低下筛查(LoA9)。

o在所有MP患者中;

o仅当临床怀疑为泌乳素微腺瘤(microP)。

R 10.我们建议在诊断时评估所有分泌PRL肿瘤的IGF-I水平(LoA 7.5)。

R 11.我们建议，如果可能是药物诱发的高泌乳素血症，只有在停药或(只要有可能)替代的违规药物后持续存在高泌乳素血症时，才应行高场强MRI伴钆剂（Gd）检查。或患者临床上无法停用怀疑引起高泌乳素血症的药物(LoA9)

R 12.我们建议在临床背景下进行仔细的神经放射学评估，以避免诊断的假阳性(LoA9)。

R 13.我们建议MP患者在3-6个月内进行MRI检查，而microP患者在DA启动后1年内进行MRI检查。如无反应或出现新症状，应考虑尽早随访(LoA9)。

R 14.我们建议在随访期间(尤其是MPs)限制钆剂（Gd）的使用(LoA 8)。

R 15.我们建议应基于家族病史、腺瘤早期发病(即20年前)和进袭性行为(即，尽管适当治疗，肿瘤生长不受控制)，以及伴随的其他内分泌疾病，怀疑泌乳素瘤的遗传基础(LoA 8.5)。

3.b.治疗

一般观点(见第6节)

R 16.我们建议多学科肿瘤委员会讨论治疗策略，主要是MP(这应该是一个强有力的推荐，但由于现实世界的限制，它被降级)(LoA 8)。

R 17.当考虑神经外科手术时，我们推荐转诊给(如文中所述，根据技能和病例量的定义的)垂体外科专家(LoA 9)。

R18.我们推荐所有可完全切除的腺瘤(microP或包裹性MP)的患者均可选择经蝶窦入路切除腺瘤，最好在内分泌科医生和神经外科医生的联合评估期间进行(LoA 9)。

R 19.当需要治疗时，我们建议经蝶窦切除腺瘤，而患者不愿意接受长期药物治疗(LoA9)。

R20.我们推荐使用多巴胺激动剂（DA），即卡麦角林(Cab)，治疗，以最低有效剂量控制PRL超高分泌和肿瘤体积(LoA9）。

R 21.我们建议对卡麦角林(Cab)不能耐受但不适合手术的患者，以及在没有或缺乏Cab(卡麦角林）的国家使用溴隐亭(Br)治疗(LoA 8)。

R 22.我们推荐提醒开始接受Cab（卡麦角林）治疗的患者和他们的照顾者，患者可能发生冲动控制障碍(ICD)，并在长期治疗期间定期询问精神症状(LoA 8.5)。

R 23.我们建议对有杂音或假设每周Cab剂量大于2mg，同时不忽视外内分泌外因素引起的瓣膜受累的患者进行定期心音听诊和超声检查，(LoA7）。

微泌乳素瘤(见第6节)

R 24.我们推荐治疗的目的是逆转主要是性腺功能低下的临床症状，(LoA 9)。

R 25.我们建议，如果性腺功能低下或溢乳不是问题，可以进行简单的临床观察，也可以对不寻求妊娠的女性使用口服雌激素避孕药(LoA 8.5)。

R 26.我们推荐对DA耐药/不耐受的患者进行手术(LoA9)。

R 27.我们建议绝经后女性停用DA(LoA 7.5)

泌乳素大腺瘤(见第6节)

R 28.我们推荐在临床和实验室的严格控制下，无论肿瘤大小或神经和眼科损伤有多严重，Cab都应作为一线治疗，以迅速改善神经-眼科症状(LoA 9)。

R 29.我们推荐在DA严重神经眼科损害没有(在两周内)迅速改善，或对DA有耐药/不耐受，或逃逸DA效应的患者，由专业垂体外科医生切除腺瘤(LoA 9)。

R30.我们推荐对DA有部分反应的患者进行仔细和严密的随访，并在DA治疗的疗效消失时迅速将其转诊给神经外科专家(LoA 9)。

R31.我们建议，对于DA反应良好的患者(PRL恢复正常和肿瘤缩小后)，只要每年进行一次PRL评估，大多数患者就可以安全地进行随访。可以每隔一年或更长时间进行一次MRI，如果PRL水平保持正常，甚至可以避免进行MRI(LoA8)。

R 32.我们推荐在出现鼻脑脊液漏的情况下，立即由耳鼻喉科或神经外科医生进行评估(LoA9)。

R 33.我们建议，仔细季度性随访PRL水平和性腺的状态，在长期治疗后,只有在患者显示肿瘤完全消失(或者肿瘤大小至少减少50%的)和逐渐增加DA剂量下[progressive downtitration of DA ]下,有持久性的低-正常PRL水平，才对泌乳素大腺瘤停用DA(LoA7.5)。

R 34.我们推荐在长期DA治疗伴有持续肿瘤组织和病理PRL水平的MP患者中不停用DA(LoA9)。

R 35.我们推荐对不能通过DA和手术控制的MP患者进行放射治疗(LoA9)。

R 36.我们建议无论选择何种技术，都应该在多学科垂体小组中讨论放疗，(LoA9)。

R 37.我们建议，在可行且技术可行的情况下，放射外科治疗应优于分割放疗，除非肿瘤太接近视神经通路或倾向于弥漫性浸润周围解剖结构(LoA9)。

R 38.我们推荐延长每年的随访时间，以评估放疗的疗效和安全性(LoA9)。

3.c特殊情况

儿童(见第6节)

R 39，我们建议对泌乳素瘤患儿进行DA治疗，以保持正常垂体功能，保留神经外科手术针对对这种治疗有耐药或不耐受的患儿(LoA 9)。

性腺替代，避孕，生育，妊娠，更年期

R 40.我们推荐对于有持续的性腺功能减退的男性，在开始DA后3-6个月内早期进行睾酮替代治疗(TRT)，前提是PRL逐渐下降(LoA 9)。

R 41.我们推荐对患MP 的性腺功能减退的女性进行个案评估性腺替代治疗(LoA9)。

R 42.我们建议对性腺功能减退的女性患者进行激素替代治疗，至少持续到生理更年期(LoA9)。

R 43.我们建议，患有microP或反应良好的MP且需要避孕的对于DA 有反应的女性，雌孕激素（estroprogestinic)给药是一种安全的选择(LoA 8.5)。

R 44.我们建议在任何需要的时候用促性腺激素恢复生育能力(LoA9)。

R 45.我们推荐计划妊娠(LoA9)。

R 46.我们推荐孕妇提供完整的信息和方便的内分泌会诊(LoA9)。

R 47.我们推荐在寻求妊娠时采用DA治疗(最好是Cab，以获得更好的耐受性)，并在确认妊娠时停用(LoA9)。

R 48.我们不推荐在妊娠期间检查PRL水平(LoA9)。

R 49.我们推荐对microP或小鞍内残留的MP患者在整个妊娠期仅进行临床随访(LoA9)。

R 50。我们推荐妊娠期MP患者每三个月进行临床和垂体功能评估以及神经眼科评估(LoA9)。

R 51。我们不推荐在正常妊娠期和产后早期进行垂体MRI扫描(LoA9)。

R 52.我们推荐对妊娠期间出现肿块占位效应症状的患者进行神经眼科检查、MRI平扫检查和垂体功能检查(LoA 9)。

杂录(见第6节)

R60.我们建议，泌乳素瘤的治疗不会因存在乳腺癌而改变(LoA9)。

R61.我们建议在开始使用神经抑制剂治疗前评估PRL水平(LoA8)。

R62.我们推荐内分泌学家和精神病学家之间的紧密合作，以管理精神疾病和高泌乳素血症患者(LoA9)。

R63.我们建议对服用抗精神病药物的泌乳素瘤患者使用DA进行治疗，并对其疗效和安全性进行个体化评价(LoA8)。

R64.我们建议通过评估骨骼健康状况来决定是否额外开始骨活性治疗(LoA 9)。

对DA耐药和进袭性疾病(见第6节)

R65.我们推荐对所有MP患者，主要是男性，进行严密的随访，因为他们不良病程的风险增加(LoA9)。

R66.我们推荐如对DA产生耐药或逃逸，或肿瘤生长失控，垂体专家小组采用快速多模态方法(重复手术+放疗+ DA)，(LoA9)。

R67.我们推荐对DA耐药的，且曾接受过手术和/或放疗不成功的，或有转移的证据的MP患者进行替莫唑胺治疗（LoA9)。

R68.我们建议在第3个疗程后有病情进展的患者停用替莫唑胺(LoA 8.5)。

R69.我们建议进袭性疾病且对替莫唑胺无反应的患者可以采用实验方法治疗(LoA8)。

4.临床问题

4a.病人主诉可能导致高泌乳素血症的评估

病人可以根据性别和年龄，主诉有不同的问题，寻求医疗评估。

育龄妇女主诉内分泌症状，如稀发-闭经或黄体期缩短(周期较频繁)(85-90%)，性欲下降，无排卵性不孕症，自发性或诱因性溢乳。近90%的绝经前妇女发生溢乳。月经规律和PRL值正常的非哺乳期妇女偶尔也会出现溢乳“(非产褥期特发性溢乳[non puerperal idiopathic galactorrhea])”。

绝经后女性通常表现为与大肿瘤相关的肿块占位效应(见下文)，而由于乳腺不再备有（ notprimed with）雌激素和孕激素，溢乳较少发生。

大约一半的男性通常表现为肿瘤肿块引起的症状(见下文)，另一半表现为性腺功能减退的症状:最常见的是性欲丧失、勃起功能障碍、射精量减少、精子发育受损的不育、较少出现的男性乳房发育症和溢乳症。所有这些影响主要是由促性腺激素分泌障碍和低睾酮血症引起的。由于性腺机能减退，男性也会抱怨能量和肌肉质量下降，以及贫血。

儿童和青少年的临床表现也因年龄和性别而异。在青春期前，头痛、生长障碍和视野缺损是最常见的症状，而在青春期，溢乳、性腺功能减退或青春期停滞是另外的特征。

体重增加可能是新诊断的泌乳素瘤患者的一种表现症状，但尚不清楚其机制，应在泌乳素瘤的研究和治疗流程中加以考虑。诊断时超重或肥胖似乎非常普遍，无论是在儿科还是成人年龄段。在PRL水平正常的泌乳素瘤男性患者中，经常记录到体重减轻。

因为大约一半的MPs患者出现肿块占位效应症状，任何年龄的患者都可能寻求医疗照顾。最常见的是由于腺瘤向上延伸/侵袭伴压迫视交叉，出现视觉损害，主要表现为视野缺损，如单侧或双侧颞上象限视或颞侧偏盲（unilateralor bilateral supero-temporal quadrantopia or temporal hemianopia）。MP患者常出现头痛(但即使是microP患者偶尔也会出现)。垂体功能减退可能是由于腺瘤直接压迫正常垂体组织，或压迫垂体柄而与下丘脑分离，甚至出现卒中。在卒中的情况下，可能出现严重的头痛，视力损害和眼肌麻痹症状。其他症状取决于腺瘤扩展/侵袭的部位。如果是向上，偶尔可能引起脑积水。在向尾部延伸的情况下，可能很少发生颅底结构的破坏和偶尔自发的脑脊液(CSF)漏。腺瘤向其他方向扩展可引起其他颅神经麻痹(颅神经VI、IV、III)、听力障碍、偏瘫、颞叶癫痫或额叶扩张所致痴呆。

4. b.高泌乳素血症的后遗症

骨质疏松症

高泌乳素血症本身或通过性腺机能减退引起骨转换增加，以骨吸收为主，从而增加骨质减少和骨质疏松症的发生。在泌乳素瘤患者中，已报道骨钙蛋白(OC)水平受抑制，I型胶原交联N-末端肽(NTX)和核因子-kb配体受体激活因子(RANKL)/骨保护素(OPG)比值增加(Suppressed levels of osteocalcin (OC), high collagen type Icrosslinked N-telopeptide (NTX)  andincreased receptor activator of nuclear factor-kB ligand(RANKL)/osteoprotegerin (OPG) ratio)。无论在女性还是男性，脊柱和髋部的松质骨比远端的皮质骨受影响更严重（trabecular bone in the spine and  in the hipis more affected than cortical bone in the distal radium）:事实上，脊柱骨矿物质含量一般从20%降至30%，前臂骨矿物质含量从2.5降至10%。不同部位的骨流失差异可能是由于骨小梁的更新更快。

肿瘤性高泌乳素血症本身或通过垂体功能低下可能妨碍年轻患者达到峰值骨量，而儿童期发病的泌乳素瘤患者的骨密度(BMD)可能降低。

低促性腺激素功能减退症（Hypogonadotropichypogonadism）被认为是高泌乳素血症引起骨改变的主要机制。最近的一些临床研究表明，高泌乳素血症也可以直接作用于骨。在与性腺状态无关的患有泌乳素瘤的女性和男性中，椎体骨折的发病率较高。在一组78例垂体PRL腺瘤女性患者中，椎体骨折的发生率似乎与高泌乳素血症的长度和严重程度、骨密度T评分值和治疗有关。此外，有报道称，与对照组相比，泌乳素瘤在确诊前发生临床骨折的风险增加了60%。另一方面，PROLEARS研究显示骨折风险增加，但仅在药物诱发的高泌乳素血症亚组。

生活质量(QoL)

关于高泌乳素血症和泌乳素瘤患者生活质量的资料很少。其中大多数是基于女性人口和SF36问卷(不包括性行为和性腺机能减退症状的自我管理问卷)。最常见报道有焦虑、抑郁、疲劳和幸福感下降等症状。一些研究也报告了睡眠困难。尽管治疗后通常生活质量有所改善，但可能会持续存在身体和情感方面的损伤以及社会隔离。PRL水平与健康意识之间的相关性数据不一致。

5. 诊断问题

高泌乳素血症的诊断是通过测量基础PRL水平来确定的。高泌乳素血症不仅是分泌PRL肿瘤的标志，也是下丘脑-垂体区非分泌肿瘤的标志，以及在诊断泌乳素瘤之前必须排除的各种疾病的标志。

PRL水平的大小（magnitude）可用于确定高泌乳素血症的病因。PRL水平通常与泌乳素瘤大小相关，即在大多数microP患者中可达150ng/mL，在MP患者中高于200-250ng/mL。PRL水平的升高可由非分泌垂体病变(所谓的假性泌乳素瘤)引起，如非分泌性腺瘤，以及累及下丘脑、鞍旁区域、垂体柄、和垂体本身或原发性空蝶鞍的其他肿瘤、感染性和炎性过程。这种“垂体柄效应(stalk effect)”是由于下丘脑与垂体之间的连接断开，从而导致抑制性多巴胺能通路受损，PRL水平升高。在垂体大腺瘤中，PRL水平低于100ng/mL可以归因于这种现象，而PRL浓度在100-200 ng/mL之间代表一个”灰色地带(grey zone)”，应该提示泌乳素瘤和假性泌乳素瘤的鉴别诊断

5a.PRL测定和实验室检查的难题(R1 -10)

分析前要求

PRL分泌是脉动性的，在睡眠期间和清晨时，PRL的水平在生理上较高。情绪紧张、静脉穿刺、运动、散步和富含蛋白质的饮食都能刺激PRL分泌。因此，在一夜禁食后，至少在患者休息醒后两小时收集的样本（specimenscollected after an overnight fast, at least two hours after awakening when thepatient is resting）提供了最可靠的PRL评估。对于轻度高泌乳素血症患者，在诊断期采样前15-20分钟插入静脉导管进行PRL检测是一种简单实用的工具。

分析说明

PRL检测通常涉及非竞争性、异质性“三明治”技术，使用两种抗体识别PRL多肽上的不同抗原表位（epitopes）。PRL方法应根据已知国际单位效价的标准物质，如WHO第一标准IRP 75/504、第二国际标准(IS)83/562或第三国际标准IS 84/50，进行校准。

PRL分子大小的异质性在正常和高泌乳素血症患者的大多数血清中被描述为三种主要的变异。在正常泌乳素血症和真正的高泌乳素血症患者中，单体或少量PRL占总PRL的80-95%。PRL的生物学和免疫学活性几乎完全归因于这种形式。其他生物活性较低的PRL形式包括二聚体(big PRL)和聚合异构体或巨泌乳素(big -big PRL)，它们分别占正常血清中总PRL水平的不到10%和1%。

巨泌乳素血症（Macroprolactinemia）是一种以大-大（big-big)）PRL(至少60%的循环PRL)为主的高泌乳素血症状态，应怀疑无症状或非典型的高泌乳素血症相关症状。虽然巨泌乳素的性质是异质性的，但它主要被认为是抗原-抗体复合物，主要由单体PRL和免疫球蛋白G同型组成。大泌乳素的高分子大小阻止其在靶器官水平上与PRL受体接触，导致高泌乳素血症相关症状消失。在高泌乳素血症患者中，大量泌乳素血症的患病率为8 - 42%。对这样的患者应该消除疑虑（be assurd），垂体成像检查或DA治疗或随访都是不必要的。

在引入使用适当的实验室技术筛查巨泌乳素（macroprolactin），以在高泌乳素患者血液样本中,确定相对大量的巨泌乳素和单体的PRL，之前，至少如果临床情况并非直截了当，误诊和管理不善是频繁出现。凝胶过滤层析法（gelfiltration chromatography）是诊断巨泌乳素血症的金标准，但由于该方法费时且昂贵，聚乙二醇血清沉淀法（polyethylene glycol serum precipitation）已被广泛应用于筛选方法。单体PRL的化学发光免疫分析(A chemiluminescent immunoassayfor monomeric PRL)现在可用了，而大-大PRL的干扰较低。PRL水平恢复<40%表明巨乳素占主导地位，而恢复>60%则表明诊断为单体型高泌乳素血症。无论如何，应考虑单体PRL的绝对值(正常或升高)，以在移除聚合物形式后作出诊断。在经济上，对巨乳素血症的评估是合理的，因为它减少对此类患者影像学的使用以及不必要和无效的DA治疗。巨泌乳素血症与泌乳素瘤和典型的高泌乳素血症症状有过报道。

人为降低PRL水平可能是由于所谓的钩状效应（hook effect）。这是由极高水平的PRL引起的检测假象（assay artifact），它饱和了用于PRL三明治试验的检测抗体，从而导致错误的低报告值。钩状效应可以通过血清样品稀释后重复测定PRL来揭示。如果患者有MP，这一步骤将导致PRL水平急剧上升，在无功能腺瘤患者中保持不变。钩状效应是一种非常罕见的现代检测方法，可能在所有伴PRL水平正常或轻度升高(≤250ng /mL)的大(≥3cm)垂体腺瘤患者中考虑。

当实验室报告没有明确的PRL值，只有“水平大于…（level greater than...）”时，应考虑样品稀释，以便为后续药物治疗设定一个明确的起始水平。当检测到的PRL水平与临床表现或磁共振成像(MRI)之间存在差异时，应考虑并排除进一步的检测干扰。生物素(biotin)包含在许多非处方整合物（over-the-counterintegrators）中，可能会对许多基于生物素化抗体的检测造成干扰。在停用这些干扰物质几天后，应重复测量PRL。嗜异性抗体（Heterophil antibodies）是另一种罕见的可能的误诊原因，可以通过对样本进行适当的治疗来克服。

泌乳素瘤患者的内分泌检查

与所有垂体大腺瘤一样，在MP中筛查垂体功能低下是必要的。这应该包括对所有患者早晨血清皮质醇和FT4的测定，以便及时开始适当的替代治疗。如果尚不清楚，应评估男性的睾酮水平和女性的雌二醇水平。对促性腺激素的评估可以完成激素检查。

在microP患者中，虽然偶尔有垂体功能低下的报道，但只有在临床怀疑时才应进行内分泌检查。

无论肿瘤大小如何，所有泌乳素瘤患者在诊断时都应进行IGF-I评估，以排除GH和PRL混合性高分泌。应根据临床情况而决定寻找其他相关的垂体激素的高分泌。

5. b.寻找高泌乳素血症的非肿瘤原因(R2,11)

在许多患者中，血清PRL浓度的增加是由于生理原因，如怀孕或应急，给药，或继发于非泌乳素瘤的其他疾病。在这些情况下，PRL水平通常只有轻微升高。

继发性非内分泌疾病

在肝硬化中，PRL升高是由于雌激素背景（estrogen milieu）的增加和多巴胺能基调（dopaminergic tone）的降低。浓度一般低于100 ng/mL，并与Child-Pugh评分相关。

在慢性肾脏疾病中，肾脏清除率降低和神经递质失衡使血清PRL升高30-100 ng/mL。慢性肾病患者PRL水平可能更高，假设是药物干预PRL的多巴胺能抑制作用。只有肾移植才能恢复肾功能衰竭患者PRL水平正常。

在所谓的“神经原性（neurogenic）”高泌乳素血症中，如乳房操作(乳房成形术、穿刺)、胸壁疾病(如带状疱疹)或肋间神经神经鞘瘤（breast manipulation (mammoplasty, piercing), chest wall disease (asHerpes Zoster), or neurinoma of intercostal nerves）中，很少有PRL浓度增加的报道。

另一种罕见的情况是颈内动脉动脉瘤伴发严重PRL超量。

不同于泌乳素瘤的内分泌疾病

由于下丘脑和垂体之间的连接断开而产生的垂体柄效应已经描述过(见上文)。

原发性甲状腺功能减退患者PRL升高是众所周知的，并与甲状腺功能减退的严重程度相关。在年轻患者中，TRH刺激引起的促甲状腺素和泌乳素细胞增生可能导致对放射影像学上明显的垂体体积增大和垂体腺瘤的错误诊断，在这些患者中，行甲状腺素替代治疗可使垂体体积正常化。

PRL水平在11-16%的PCOS(多囊卵巢综合征）患者中升高，其中50-70%的患者实际上有microP。PRL的升高一般是轻微的，但可能导致高雄激素血症。

药物作用(表2)

表2高泌乳素血症的医源性病因。

许多药物可通过不同的机制提高血清PRL水平。最常见和最重要的作用是通过多巴胺2型受体(D2R)拮抗，其他的是抑制多巴胺合成，多巴胺消耗，影响5-羟色胺代谢或作用（through dopamine type 2 receptor (D2R) antagonism, others areinhibition of dopamine synthesis, dopamine depletion, and effects on serotonin metabolism or action）。

抗精神病药和抗抑郁药是目前使用最频繁的药物。PRL增高的发生和幅度取决于特定的药物，但由于年龄、性别和D2R多态性，存在个体易感性。PRL一般低于100 ng/mL，少数患者PRL偏高。

第一代或典型的抗精神病药物(吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类[phenothiazines,thioxanthenes,butyrophenones])具有提高PRL水平的高可能性。除阿米舒必利和利培酮（amisulpiride and risperidone）外，第二代或非典型神经安定药物（atypical neuroleptic drugs）一般引起PRL升高的频率较低且较不明显。此外，阿立哌唑、喹硫平、氯氮平、齐拉西酮、奥氮平（aripiprazole, quetiapine, clozapine, ziprasidone and olanzapine）等第二代抗精神病药物（second-generation anti-psychotic drugs,）增加PRL的概率非常低，而阿立哌唑（aripripazole）甚至可以降低PRL水平。使用抗抑郁药物时，除选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)外，PRL的增加一般是温和的。

止吐药和促动力学药多潘立酮、胃复安和L-舒必利（domperidone,metoclopramide andL-sulpiride determine）由于对D2R的拮抗作用决定了PRL水平的大幅升高。这种影响不应被忽视，因为它们是非处方药。

雌激素引起PRL增加，但这与目前使用的避孕药具或替代治疗的剂量关系不大。大多数关于绝经期雌激素替代疗法(ERT)的研究表明，不同剂量的雌激素(高达1.25mg偶联雌激素或每天50μg雌二醇)对PRL水平没有影响或影响极小。服用联合口服避孕药的女性中，约有20%会出现轻度高泌乳素血症，但应记住，在中重度高泌乳素血症(50 ng/mL)的患者中，可能会同时出现PRL升高的器质性原因。

每当怀疑有医源性高泌乳素血症时，应在停止导致问题的（culprit）药物治疗3-4天后重复测量PRL。如果这样做不可行或不安全(如大多数接受抗精神病药物治疗的患者)，应进行MRI检查以排除鞍区肿块。

特发性高泌乳素血症

在一些没有明确的原因但血清PRL水平升高的患者中发现特发性高泌乳素血症。应排除生理条件、内分泌和非内分泌疾病及药物。也应排除巨泌乳素血症(见上文5.a.)，垂体MRI应正常。microP的后续发展风险非常低。

很少见的患者是家族性的，是由于PRL受体突变引起的。

5.c.产生PRL的病灶的影像学检查:何时及如何(R 11-14)

技术条件

MRI是泌乳素瘤放射影像学诊断的金标准。MRI的基本评价包括冠状面和矢状面T1-WI、T2-WI和钆剂（Gd）增强T1-WI。在某些情况下，当microP在平扫成像中不明显时，有指证行使用钆剂（Gd）的动态T1序列。尽管据报道，在库欣病中，3-T MRI识别微腺瘤的敏感性优于1.5-T MRI，但没有数据支持在microPs中有同样的获益。因此，用3-T MRI研究高泌乳素血症患者并无绝对适应证。附加序列，如磁敏感加权图像（susceptibility  weighted images），对评估血液和钙化特别有用，也标记为“T星(T*)”，可能在特定情况下有用。

只有对MRI有绝对禁忌证的患者才会接受CT扫描。CT扫描可以像MRI一样显示泌乳素瘤，但在微腺瘤的情况下，其准确性肯定较低。CT扫描通常在MRI之后，经蝶窦垂体手术(TSS)之前进行，以评估鼻窦的解剖结构。

MRI上的泌乳素瘤

垂体腺瘤在T1-WI上通常呈轻度低信号或等信号，在T2-WI上呈可变信号强度。在一项研究中，与正常灰质相比，80%的泌乳素瘤在T2加权MRI序列上呈高信号。小囊肿和出血性病灶是常见的。可以显示液平（Fluid-fluid levels）。T2序列也可以帮助识别垂体出血；无论是在急性期还是慢性期，T2通常呈低信号，而囊性成分在T2上呈高信号。它们对治疗的反应与非囊性的相似。在15-20%的大腺瘤压迫视交叉的患者中，由于水肿，在T2/FLAIR上，沿视觉通路出现高信号。大多数大腺瘤在T1期钆剂（Gd）增强后强烈强化但不均匀。轻微的硬脑膜增厚(所谓的硬脑膜“尾征”)，脑膜瘤更为典型，在5-10%的患者中出现。许多微腺瘤在钆剂（Gd）增强T1上呈轻度低信号，其他则可明显强化，伴垂体强化，呈等信号，几乎不可见。大多数microP的强化比正常垂体慢。10-30%的microPs仅在钆剂（Gd）增强后的动态T1显像中可见。对于许多注射后才可见的微腺瘤，Gd在诊断中是必不可少的，而对于大腺瘤，Gd可以更好地突出海绵窦侵袭、残留正常垂体的位置等特征。

一个主要的问题是，当一个可疑的microP患者成像时，特别是伴有低激素水平的患者，是假阳性的磁共振。假阳性的MRI可能与解剖变异或技术假象的病理解释有关。这些假阳性特别危险，因为它们会把一个正常的受试者变成一个病人，让他接受不必要的随访和治疗。因此，垂体的MRI必须由神经放射学家进行解释，MRI至少为1.5T，并遵循包括先前定义的技术在内的严格方法。

对于微腺瘤，主要的鉴别诊断是临床上无功能微腺瘤、Rathke裂（cleft）囊肿或中间部囊肿（pars intermedia cyst）。大腺瘤的主要鉴别诊断为垂体增生、脑膜瘤、转移瘤、颅咽管瘤、垂体癌、动脉瘤、垂体炎和脊索瘤。根据临床症状、影像学特征，尤其是PRL的测定，这些病理很容易与泌乳素瘤鉴别。

MRI评估的垂体腺瘤侵袭局部结构与手术切除后的术后结果相关。Knosp分级在术前MRI上用于评估腺瘤向海绵状窦扩展，已被证明可预测术中肿瘤侵袭性、全切除和术后激素缓解。

无论DA治疗与否，MP(20%)明显高于microP(3%)。这在女性中最常见。在大多数情况下，它不会引起症状;它的完全解决需要几个月(平均26个月)。亚临床出血比垂体卒中更为常见。垂体卒中可能是一个以前未诊断的垂体腺瘤的第一个症状，并直到进行MRI前，经常会被误诊。

随访成像

对于泌乳素瘤患者的磁共振随访的准确时间还没有明确的共识。内分泌学会(ES)临床实践指南建议对泌乳素微腺瘤（microP）1年内常规复查MRI，而对泌乳素大腺瘤（MP)在启动DA治疗后1 - 3个月内,根据临床情况行MRI复查。不同点在于（at variance）,在泌乳素大腺瘤(MP)中，尽管治疗，但PRL水平上升,或有新的视觉障碍、头痛、或新的激素功能障碍的证据,建议及时随访。

虽然治疗前后腺瘤大小与PRL水平之间有明显相关性，但在治疗过程中也有肿瘤变化与PRL水平不一致的情况。在这些罕见的情况下，大多数在DA治疗期间MP增大，PRL水平稳定或降低，主要与垂体出血有关。进一步MRI随访的时间在1-3个月后。应基于个人临床上情况,包括神经眼科和内分泌系统的变化,治疗前腺瘤大小、侵袭性的迹象,手术之前,PRL下降率和肿瘤收缩达治疗,性爱,雌激素状态，以及对药物的坚持。在长期DA治疗期间，回顾整个可用的磁共振成像系列是非常重要的，因为当比较仅限于两个连续的研究时，可能观察不到细微的变化。

据报道，DA治疗时microP增大极为罕见。这一观察结果导致一些专家建议除非PRL显著升高(例如，>250ng/mL)，或者出现严重头痛、视野损害、视力损害或颅神经麻痹，至少不必对microPs进行MRI随访。

由于众所周知在许多组织中大多数钆剂（Gd）螯合物（chelates）沉积，以及关于钆剂（Gd）暴露的长期影响的争论，建议在对MP的长期随访中避免行钆剂（Gd）增强MRI。

5. d.何时怀疑以及如何筛查遗传疾病(R15)

与其他类型的垂体腺瘤一样，大多数泌乳素瘤是散发的。然而，1.5-3%的患者具有家族基础。

考虑到对遗传形式的怀疑，对所有泌乳素瘤患者需要了解仔细的家庭和个人病史。腺瘤的早期发病和侵袭性行为是怀疑基因形式的附加因素。

多发内分泌瘤(MEN) 1型(MEN-1)是一种高外显率的常染色体显性综合征，其中泌乳素瘤是最常见的垂体腺瘤，在40%的患者中存在(尽管MEN-1型垂体腺瘤占所有垂体腺瘤的不到3%)。检测血清钙以排除原发性甲状旁腺功能亢进，这是MEN-1最常见的表现。对于menin突变携带者，应在9岁开始筛查垂体肿瘤。传统上认为MEN-1的泌乳素瘤比散发性的泌乳素瘤更具进袭性，但最近基于早期筛查的研究没有证实这种差异。

家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)的特点是在受影响的成员中仅存在垂体腺瘤。芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)是最常见的相关基因。传播是常染色体显性遗传死亡，外显率相对较低。泌乳素瘤和生长激素瘤是最常见的腺瘤类型，表现出进袭性行为。

在Carney复合征和X-LAG综合征中，PRL经常增高，但临床特征是生长激素超量导致的生长激素腺瘤（somatotropinomas）。

在MEN-4中没有泌乳素瘤的报道。

6.  a.治疗的目的

泌乳素瘤的理想治疗方法取决于其病因:

●在microP中，治疗的目的是恢复性腺机能和生育能力，并解决溢乳症。

●MP的目标是肿瘤缩小，神经和眼科症状消失，高泌乳素血症正常化，性腺功能和生育能力随之恢复，以及溢乳症的消除。

6. b.药物治疗

6.b.i多巴胺能药物(R 20-23,27-31,33-34)

使用DA进行药物治疗管理代表几乎所有的泌乳素瘤患者,包括微腺瘤,大腺瘤和巨腺瘤的一线治疗。

在近90%的特发性高泌乳素血症或microP患者中,和75-80%的大腺瘤患者中，DA使血清PRL水平正常化。在90%以上的初次药物治疗(naïve)的MP患者中观察到肿瘤缩小。

激素和肿瘤效应都是通过DA与腺瘤细胞膜上的D2R结合介导的，导致PRL的合成和分泌减少，腺瘤细胞缩小直至凋亡。

可用的DA有卡麦角林(Cab)、溴隐亭(Br)、诺果宁（quinagolide）、硫丙麦角林（pergolide）和甲麦角林（metergoline）。硫丙麦角林（pergolide）和诺果宁（quinagolide）在意大利是买不到的，甲麦角林（metergoline）也很少使用。

卡麦角林（Cab）因其疗效、长效(半衰期63-109小时)和不良反应相对少见而成为首选的DA药物。Cab优于最先使用的DA溴隐亭（Br），因为Cab在降低和正常化PRL水平、减小肿瘤大小和更好的耐受性方面更为有效。Cab的生物利用度不受摄食量的影响。一般来说，Cab的起始剂量为每周0.25-0.5mg，在晚餐后或就寝时每周给药1-2次。根据临床表现，如果需要，对泌乳素微腺瘤（microP），每隔1-3个月增加一次剂量，泌乳素大腺瘤（MP）伴有视力损害时每隔一周增加一次剂量。

一些患者在特定情况下仍使用溴隐亭进行治疗，如多年来溴隐亭控制良好的患者，或那些不耐受Cab的患者，或零星的（anecdotal）对Cab耐药的患者。溴隐亭的常规剂量是每天2或3次；然而，单次夜晚剂量（a single evening dose）已被证明同样有效。为防止不良反应，宜在晚餐或就寝时开始低剂量治疗(1.25mg)，然后每2-7天逐渐增加剂量1.25mg，很少使用超过30mg的剂量。

微腺瘤

治疗的目的是恢复高泌乳素血症的影响，即自发性溢乳，并恢复性腺功能，即女性排卵月经，男性正常的睾酮水平和性能力，以及两性的性欲。对于有病理性高泌乳素血症和无排卵月经的渴望怀孕的女性，以及病理性高泌乳素血症和正常睾酮水平的男性，也应提供定期周期治疗。在这种情况下，肿瘤缩小不是一个问题，因为根据未治疗的泌乳素微腺瘤（microPs）的自然史研究，即使在存在局部肿瘤侵袭的情况下，显著或持续的生长是不常见的。没有怀孕愿望的闭经绝经前女性可以只使用口服避孕药治疗，不使用DA，前提是患者没有提示肿瘤大小增加和/或溢乳的症状的主诉，PRL水平不明显增高，且这样治疗期间没有观察到有肿瘤增大的证据。

对于女性，Cab应使用能够恢复正常月经和抑制泌乳的最低剂量。约80-90%的患者在12周内出现临床反应。在稳定状态下，根据耐受性或患者偏好，通常以每周两次0.25mg或每周一次0.5mg维持这个目标。女性患者应告知治疗可早期恢复排卵。如有必要，可采取避孕措施。在对14项高泌乳素血症患者的前瞻性研究的综述中，Cab成功地使73-96%的PRL水恢复正常。此外，据报道，在Cabs治疗的泌乳素微腺瘤(microP)中，50-100%观察到肿瘤收缩。

临床反应存在很大的差异。一些女性需要PRL完全正常化才能恢复月经排卵，而在另一些女性，尽管PRL仍为病理值，但可以观察到临床反应。不同的是，男性通常可能需要几个星期的PRL水平正常化后，才能有睾酮水平正常化的，性行为（sexual activity）完全恢复。因此，Cab的剂量应个体化调整，可上调至1.0-2.0mg/周(或更多)或下调至最低有效剂量。

在妊娠期应停用DA(见下面6.e.iii)，在某些特殊情况下可以停用DA，如围绝经期妇女、无症状绝经后妇女或无症状无性腺功能减退的男性，可以考虑通过定期监测PRL进行简单观察。

泌乳素大腺瘤

这些患者的治疗目标是在出现神经眼科症状时将其迅速缓解，PRL水平正常化，肿瘤缩小。第一个目标对所有患者都是必须做到的（compulsoryaim），而第二个和第三个目标应该追求，但并不总是能实现。

Cab始终是MP的一线治疗选项，即使患者有巨大的腺瘤和/或严重的神经症状或视觉缺陷。在这些患者中，Cab的彻底上调剂量（uptitration）可以迅速改善神经和视觉症状，并突然降低PRL水平。

在大多数MP中，Cab（卡麦角林）的剂量范围为每周0.5-2mg。即使是在具有非常大的腺瘤和非常高的PRL水平的患者中，非常低的Cab剂量(0.5mg/周)可使PRL水平显著下降和肿瘤缩。

对DA的反应非常普遍，但不能准确预测。试图回顾性建立一个结合群体的、生化的和肿瘤的参数的预测评分未能成功。因此，值得开始治疗，监测PRL值和肿瘤大小。据报道，无论是在6个月或更早的评估中，治疗期间获得的第一个PRL值(根据不同的系列，评估为绝对值或从基线下降的百分比，或低于预定义阈值[either evaluated as absolute value or as percent decrease frombaseline or as lowering below a predefined threshold, according to differentseries])以及早期肿瘤缩小(不同系列有不同的临界值)[earlytumor shrinkage (with different cut-offs in different series)]是良好的长期DA疗效预测指标。相反，最近有报道但尚未证实，诊断时泌乳素瘤T2信号的异质性可作为DA激素反应的阴性预测因子。

在有反应的患者中，Cab实现进行性PRL下降和肿瘤数年的缩小，在大多数患者中达到激素正常化和肿瘤缩小直至消失或空蝶鞍。在这些高度敏感的患者中，Cab的剂量可逐步降低(0.25-0.5mg/周或甚至较长时间间隔给药)。另一方面，对于一些平均Cab剂量不能达到激素和肿瘤目标的耐药患者，逐步增加剂量可能是必要的。极端向上调整剂量(高达7-12毫克/周)是轶事性的[An extreme uptitration(up to 7-12mg/week) is anecdotic]。当PRL大幅下降后，继续增加剂量是合理的，但建议在不增加肿瘤大小的情况下，回到最低剂量，导致最低PRL水平，以避免副作用。

一些患者在24-72小时内肿瘤体积急剧减小，视野显著改善。视野的改善通常与影像学观察到的变化平行，而PRL水平的降低通常预示着肿瘤的任何缩小。

MP患者PRL水平通常与腺瘤大小之间呈正相关。在大多数患者中，Cab治疗过程中PRL的下降和肿瘤的缩小是平行的，但也有例外:在一些患者中，PRL的下降速度快于肿瘤大小的缩小，在另一些患者中，PRL的下降伴随着视野的改善，但肿瘤体积没有明显变化。在非常罕见的病例中，尽管肿瘤体积增大，PRL水平仍下降。如果患者有持续的神经眼科症状，或治疗期间肿瘤大小增大/再增大（tumor size increase/reincrease），或治疗后PRL再增高(“逃逸现象[escape phenomenon]”)，应转至神经外科手术(见下文6c)。

随访。在大多数病情严重的患者中，应在短期内进行控制:

●应在术后1个月内进行严密评估神经眼科检查和临床评估，以便在必要时指导神经外科干预的时机。

●头3个月应每周或每月评估PRL水平，如果治疗有效，则间隔时间可较长。

●治疗时应根据眼科及PRL变化进行MRI对比。

对于病情较轻且无视力障碍的患者，生化、眼科和神经放射影像学随访应较不积极，3-6个月后进行第一次评估，并根据临床病程进行后续评估:有反应的患者每6-12个月进行一次评估，有部分反应的患者随访较勤(每3 -6个月)。

在DA治疗后PRL水平逐渐降低和肿瘤大小逐渐缩小的患者中，即使DA剂量逐渐降低（be tapered），治疗效果也能保持。

副作用、对治疗的不耐受和采取的预防措施(R21-23)

DA的副作用（adverse events）多为轻度或中度。

DA最典型的副作用是恶心、呕吐、体位性低血压、困倦、嗜眠、鼻塞、头痛、雷诺氏现象和便秘（nausea,vomiting, postural hypotension, drowsiness, somnolence,nasal stuffiness,headache, Raynaud’s phenomenon, and constipation.）。服用溴隐亭（Br）经常发生恶心和体位性低血压，即使在治疗开始时所用为最低剂量，也需要转用Cab（卡麦角林）。Cab的耐药性通常比Br好，任何副作用通常会随着时间的推移而消退，但在少数情况下(3-4%)，它们可能会持续存在，需要将Cab降低剂量或停用，并转诊到神经外科。

当DA给药与其他已知的降低血压的药物同时使用时，应注意。有神经精神疾病病史的患者应谨慎使用DA。

DA诱发的神经精神症状可能更令人担忧，包括精神错乱(或原有精神病的恶化)[psychosis (or exacerbation of pre-existing psychosis)]和冲动控制障碍(impulse control disorders,ICD)，如强迫性赌博、购物或饮食，以及性欲亢进(compulsive gambling, shopping or eating, and hypersexuality)，这些症状在DA减少或停止后得以解决。这些特征会对病人和他/她的社会环境产生毁灭性的影响。尚不清楚DA诱发的精神病发生或加重的确切发生率，但可能低于1%，而尚不清楚ICD的真实患病率。在一项对308例接受Cab至少3个月肿瘤的泌乳素瘤患者的无对照研究中,17%患者发生ICD,高于无DA治疗史的无分泌垂体腺瘤患者,且远低于通常接受高剂量的卡麦角林（Cab）的帕金森病患者。未发现与DA类型、剂量或治疗持续时间有关。最近澳大利亚论文对113例高泌乳素血症患者(95%为泌乳素瘤)和99例正常对照评估特定的神经心理问卷调查，报告相对风险增加了50%(高达60%)，相比之下,对照组ICD患病率高得惊人(40%)。有人建议，在DA治疗期间，应预先警告患者(及其家庭成员/照顾者)可能发生ICD。

对于具有大的侵袭性泌乳素大腺瘤（MP）并延伸穿过鞍膈并侵蚀鞍底的患者，无论是在最初的几周内还是几个月后，在DA治疗期间很少有脑脊液鼻漏的报道。这种极其严重的并发症是由于肿瘤迅速缩小，通过颅底出现的肿瘤引起的间隙导致脑脊液渗漏。在出现水样的鼻涕时，应提醒病人就医。对液体中β-2转铁蛋白或β-微量蛋白的分析是一种已知的、特异的检测存在CSF的方法，但不幸的是这种方法并不多见。脑脊液漏应立即由耳鼻喉科或神经外科医生进行评估。

Cab和硫丙麦角林(但不包括溴隐亭Br，因为溴隐亭对5 -羟色胺2B受体的亲和力较低)与帕金森病患者的心脏瓣膜病有关。最近的一项荟萃分析发现，使用Cab可显著增加三尖瓣功能障碍的风险，但没有患者因临床症状而诊断出三尖瓣功能障碍。此外，没有显著的增加任何其他的瓣膜病变。治疗持续时间和累积剂量均与三尖瓣病变的风险增加无关，因此这些发现的临床意义值得怀疑。对于大剂量使用Cab的患者，建议使用最低有效剂量，并进行一系列心脏超声检查。目前的数据并不支持长期使用标准剂量(≦2 mg/周)DA治疗的高泌乳素血症患者发生瓣膜病风险的主要担忧。超声检查发现的亚临床瓣膜异常不是停止DA治疗的指征。如果随访中发现瓣膜病变，需要进一步评估以区分Cab引起的病因与其他心脏瓣膜病的病因。

6.b.ii.治疗多长时间(R 33,34,58,59)

DA疗法的一个主要缺点是许多患者可能需要无限期地保持药物治疗。尚不明确最佳治疗策略和治疗持续时间。有报道称，使用高剂量Cab开始治疗以获得较快的PRL正常化和肿瘤缩小是获得疾病缓解的最佳方法，但仍然缺乏这方面的数据。

2003年，一项具有里程碑意义的研究表明，可以在相当一部分选定的患者中停用Cab。据报道，在DA停药后的几项研究中，高泌乳素血症的复发和肿瘤大小的增加是多变的。在一项对共743例患者的19项研究的荟萃分析中，DA停药后的总缓解率(定义为7-57个月随访后持续正常泌乳素血症)，在microP和MP中分别只有21%和16%。另一项最近的综合分析显示，在停用任何DA后，绝经前妇女microP的长期疾病缓解率为36% (95% CI, 21-52%)，停用Cab后为32%(95%CI,18-48)。MP的缓解率更低(28%，95%CI 8-51%)。

不同的研究报告,不同的因素能够积极影响DA停药的的成功率,如DA治疗开始后PRL降低率,停药前Cab剂量逐渐减少,低剂量(0.5毫克/周)维持治疗至少1年,恢复正常血清PRL水平,肿瘤体积显著缩小或消失。相反，Cab治疗持续时间超过2年不是一个阳性预测因子，而鞍旁侵犯是一个负面预测因子。

ES的MP患者指南建议尽管进行性降低Cab的剂量,而且没有可见的肿瘤残留在磁共振上,如果PRL水平维持至少两年正常，Cab可以停药，此后，应每6-12个月监测PRL水平该,以发现任何复发。

此前，一些论文报道了在第一次试验失败后试图DA停药的情况，成功率为18-30%。

从实用角度看，降低Cab剂量后若PRL水平再次升高，不应停止Cab治疗，应根据性别和肿瘤大小采取不同的治疗方法。

●在microP治疗中，男性患者应终生维持正常的性激素，而女性患者则可在绝经后安全停止，当雌激素下降导致PRL自发正常化时，对PRL正常化史较长的患者，可以停止长期随访。

MP的治疗应该是终生的，并且停药的尝试只是偶尔成功，但无论如何都需要随访。可以考虑手术治疗以获得缓解，使病人摆脱任何治疗。

在尝试停药后，应在3个月时测量PRL，然后根据第一个结果。在停止DA治疗后，是否再次行MRI检查主要取决于PRL的升高程度，在100 ng/mL的临界值下，可任意设定该升高程度。

一方面，最小DA量下简单的每年监测PRL水平，而另一方面，试图治疗停药的残留MP患者更密集的生化和影像学监测，在成本效益之间微妙的平衡,应该是个性化的,同时也考虑到两种策略对生活质量的影响。

6.b.iii.性腺功能和生育能力的恢复:何时和如何(R40-42,44)

由于PRL调节性腺激素的分泌，在诊断分泌PRL腺瘤时常出现性腺功能减退。PRL水平长期升高和性腺功能减退与骨密度降低和骨质疏松症有关。此外，由于心血管疾病，未经治疗的性腺功能减退症增加了两性的死亡率，而性腺替代疗法则恢复了标准死亡率。特别是在TSH-甲状腺和ACTH-肾上腺功能正常的microP和MP中，畸变DA经常能逆转性腺功能低下，但对于有持续性腺功能低下的患者，尽管PRL水平降低/正常化或对DA有抵抗，但性腺替代治疗可能是必要的。

绝经前女性

尽管泌乳素细胞对雌激素敏感，但在使用口服避孕药（oral contraceptives）或ERT（雌激素替代治疗）的microP患者中，即使没有DA治疗，肿瘤大小也很少增加。不需要恢复生育能力的microP妇女可以只使用雌激素孕激素制剂（estroprogestinicpreparations）(或子宫切除的妇女仅使用雌激素)而不是DA治疗。

MP患者的肿瘤生长更值得关注。因此，对于持续闭经的患者，需要进行详细的病例评估，如果使用雌激素治疗，需要密切监测肿瘤大小和PRL水平，因为雌激素可能会导致DA疗效下降。ERT（雌激素替代治疗）至少应持续到生理性更年期年龄（the age ofphysiologic menopause），或更长时间评估个人风险概况，并考虑到骨质疏松症的风险。

DA治疗可恢复大多数妇女的生育能力，甚至在月经到来之前(even beforemenses occur)。当正常月经未恢复时，可用重组促性腺激素诱导排卵(recombinant gonadotropinsmay be used for ovulation induction)。

男性

在男性，骨密度受损和贫血是长期PRL诱导的性腺功能减退的主要后果。一般来说，PRL和睾酮水平的正常化可以改善贫血和性腺功能减退的其他表现，并与骨骼健康状况的改善有关。

关于长期/持续性性腺功能减退的预测因子尚无足够的数据。在最近的一项随访仅两年的回顾性研究中，74%的患者在使用Cab恢复PRL后仍存在性腺功能减退症，PRL水平越高和肿瘤大小越大，睾酮水平恢复正常的几率越低。在另一项研究中，需要长期治疗(中位，3年)才能使高泌乳素血症恢复正常并逆转性腺机能减退。

尽管睾酮芳构化成雌激素(testosterone aromatization into estrogen)可能会刺激泌乳素瘤细胞的增殖和增生，从而诱导DA耐药性，但这种情况非常罕见，据报道芳香酶抑制剂在这种情况下作为附加治疗是有用的。因此，睾酮替代治疗(TRT)在性腺功能减退持续的情况下是必要的。缺少关于启动睾酮替代治疗(TRT)的适当时机的报告。临床经验提示垂体功能衰竭患者应在肾上腺和甲状腺替代治疗以外，尽快加用年龄校正TRT治疗，以改善临床状况，恢复正常性欲。对于孤立性性腺功能减退症，应以个体化评估指导TRT的开始。综上所示，如果PRL水平逐渐降低，肿瘤体积逐渐缩小，建议在DA开始后3-6个月内尽早进行TRT治疗。

对DA部分敏感的患者也应尽快进行TRT治疗。在这些患者中，建议对PRL水平进行更严格的控制(如有需要，可使用MRI)。

在男性患者，可考虑分别用克罗米芬柠檬酸盐（clomiphene citrate）或促性腺激素（gonadotropins）治疗以恢复或诱导生育。即使在没有正常PRL水平的情况下，克罗米芬柠檬酸盐（Clomiphene citrate）可提高血清睾酮水平，改善精子活力。

6.c.神经外科:可行性和适当性(R 17-19,26,29,30,32)

随着发现DA的疗效和Br的商业化，药物治疗成为治疗泌乳素瘤的首选方法。在90年代，由于Cab的引入，药物治疗得到了改善。手术传统上被认为是符合以下条件的14-38%的泌乳素瘤患者的二线治疗:

●对DA耐药或逃逸。

●对DA不耐受。

●在一些精神疾病中，DA治疗下加重。

●自发或DA诱导的脑脊液漏。

●病人的偏好。

在过去的二十年里，成像和外科技术的显著改进，特别是在TSS（经蝶手术切除）方面，已经在高容量中心实现。显微镜和内镜垂体手术都是垂体腺瘤手术治疗的微创技术。并发症发生率低，治愈率高。最近发表的一项荟萃分析表明，74%的患者在单独手术后获得了长期疾病缓解，而37%的患者在药物停药后获得长期疾病缓解。在microP患者中，停药后长期缓解率为36%，手术后缓解率为83%。在MP中，60%的患者在手术后经历了长期缓解，而在停止药物治疗后只有28%有长期缓解。手术方法对手术结果无影响。这些数据意味着，接受DA治疗的患者中几乎有60-70%不能停止他们的药物治疗。

在过去的15年里发表的文献显示71-100%包裹性腺瘤良好的术后正常泌乳素血症,特别是microP。缓解率从显微镜系列的71-93%,到内镜系列的82-100%。对于MP,在包裹性腺瘤中,结果是特别好的，95%的患者得到早期缓解，89%的患者得到长期缓解。

伴随着泌乳素瘤的侵袭性，其治愈率显著下降。内分泌缓解与腺瘤大小呈逆相关，巨大或侵袭性肿瘤的缓解率为10%。侵袭海绵窦和术前高泌乳素血症的最高水平是预测术后内分泌不良预后的两个最佳因素。

考虑到microP和MP，在高负荷中心经验丰富的手术医生的死亡率接近0%,主要并发症发生率为1-4%(表3)。

表3泌乳素瘤神经外科术后并发症。

在大多数系列报道中只是偶尔有术后垂体前叶失败,如果女性患者术后获得PRL正常化，通常会恢复月经周期和生育。报道的手术并发症发生率为2%(0-5%)的永久性尿崩症，1%(0-3%)的脑膜炎，3%(2-5%)的脑脊液漏。其他内分泌并发症通常是暂时性的，如尿崩症占16.5%(7-28%)，ADH分泌不适当占9%(5-14%)，垂体功能低下症占2%(1-4%)，也就是中枢性肾上腺素减退症占1-2%，中枢性性腺功能减退症占3-6%，中枢性甲状腺功能减退症占1-6%。总体并发症发生率在第一批患者中较高，显示出一个学习曲线。术后新的激素缺乏症发生率，直径<20mm的腺瘤的为0%,直径≧30mm的腺瘤的为13.6%。手术后垂体功能的改善相对频繁，在Kreutzer等人的系列研究中高达35%。

如果不到30-40%的患者能停药且症状不复发，那么手术后5年的复发率可达18%。

考虑到这些结果，应该考虑手术的新作用。应该在初次情况介绍时以个性化的方式对先期(upfron)TSS进行讨论。在技术上可行的情况下，经蝶窦切除术应提供给伴或不伴视野缺损的非侵袭性腺瘤患者（the patient with non-invasive adenoma with or without campimetricimpairment）。另一方面，侵袭性腺瘤即使存在严重的视力障碍，也应采用DA治疗。在这些患者中，如果DA无效，手术应作为二线治疗。另一个值得关注的点是囊性泌乳素瘤:通常尝试药物治疗，但囊性泌乳素瘤在DA治疗后很少缩小并不罕见，尽管偶尔有报告称即使在这种情况下，药物治疗也有良好的结果；这类肿瘤可以进行手术治疗，特别是当持续存在视觉障碍时。

众所周知，男性泌乳素瘤通常较大，更具侵袭性，常伴有囊性成分，对DA不太敏感。将这些因素综合在一起，建议在这种情况下考虑手术治疗。

DA诱导的肿瘤纤维化仍是一个争论的问题，其真实发生和涉及的分子(Br在多数情况下涉及溴隐亭)的报道相互矛盾。

进袭性肿瘤的主题是在6.e.viii和6.e.iii妊娠前MP减瘤术中提出。

需要考虑的一个问题是手术与DA治疗的成本效益对比:手术明显与住院带来的高昂的先期手术费用有关，但随访非常容易和便宜，只基于PRL采样，而不需要常规MRI检查。相反，DA治疗与累积的、持续的成本相关。在10年的手术随访中，似乎比DA治疗更便宜，更有效，特别是在年轻患者中，但在意大利没有这方面的数据。

最近对现有文献的荟萃分析表明，手术确实是泌乳素瘤患者的一线治疗方法可行的替代，特别是对年轻的microP女性患者。

术后约3-4个月行MRI检查，进一步的放射影像学随访严格依据PRL水平。

6. d.放射治疗(R35-38)

对DA有不耐受或耐药的患者通常需要手术作为二线治疗方法。在这样的临床情况下，放疗通常是保留给那些在手术失败后仍然对DA有耐药的肿瘤残留余或肿瘤生长不受控制的患者。因此，对于分泌PRL腺瘤患者的放射治疗的临床适应证，现在是相当有限的。

放射治疗泌乳素瘤的目的是控制肿瘤的生长。PRL高分泌正常化是一个辅助目标。

旧的外照射分割放疗(FRT)的长期结果的系列研究通常发现，超过80%的患者肿瘤得到控制，20-30%的患者PRL水平恢复正常。目前应用最广泛的垂体肿瘤立体定向放射外科治疗技术是使用伽玛刀、射波刀或质子束，利用非常聚焦的高能量射线束在单次分割中照射生物靶区。随着90年代伽玛刀放射外科(GKRS)装置的广泛应用，关于GKRS治疗泌乳素瘤的疗效的经验逐渐积累。

最近的一项多中心研究收集了289例患者的长期结果，显示最后随访时(平均60个月-267个月)，95%治疗过的腺瘤肿瘤生长得到控制(5%肿瘤进展)，43%的患者5年PRL水平正常化，54%在8年PRL水平正常化 。从临床角度来看，在对DA部分耐药患者中，GKRS的另一个相关终点是继续药物治疗时PRL水平的正常化。联合治疗5年的内分泌缓解率为50-70%。

对放疗后内分泌缓解的预后特征的调查特别困难，可能是因为大多数系列的样本量小。在多中心的研究中，Hung和他的同事们回避了这个问题。他们发现GKRS之前较高的PRL水平(即>270ng/mL)是唯一与不成功结果独立相关的因素。

一个尚未解决的问题是，是否同时服用DA可能会降低辐射的功效。出现了相互矛盾的结果。除了所有研究的回顾性性质和样本量小的问题外，对DA的部分或完全耐药的程度可能导致了不同的结果。考虑到持久的不确定性,一些作者提出临时中止DA治疗四周,以避免潜在的因素抵消GKRS的作用,但应该小心谨慎并对停用药物后肿瘤可能扩展的危险加以全面平衡,定期检查停用DA治疗下的PRL水平。

大多数患者放疗后需要进行连续MRI(和PRL)监测，第一年每3-6个月进行一次，之后根据最初的反应至少进行几年。当PRL水平达到正常化时，可以慢慢减少持续使用DA的药物治疗，目的是对那些PRL水平持续正常的患者最终停止治疗。

由于对鞍区进行放射治疗已成为治疗的标准，因此还应对垂体功能进行适当监测，以记录垂体功能低下的发生，并立即开始替代治疗。在Hung等的系列研究中，25%的放疗患者出现新的垂体功能低下，即分别有15%的性腺功能减退症、11%的肾上腺机能减退症、15%的甲状腺功能减退症和6%的生长激素缺乏症。新发垂体功能减退症的起病主要与垂体柄受照剂量有关，应保持在8-10Gy以下。

除非患者过去曾接受过放射治疗，GKRS治疗后出现罕见但严重副作用的风险似乎很低。在Hung等的系列研究中，观察到3%的患者有新的视觉损伤。尽管心理测量和肿瘤评估的随访分别被限制在5年和8年，最近的研究显示了神经认知缺陷风险或脑瘤风险的可靠数据。

6.e.特殊情况

6.e.i孩子(R39)

由于在儿童中的泌乳素瘤罕见，只有小的回顾性研究系列是可用的。DA仍然是microP和MP的一线治疗，这种治疗的目标是恢复正常的性腺功能和肿瘤缩小。在不到70%的患者中，发现溴隐亭（Br）能有效控制PRL分泌。相反，在大多数(74-87%)接受治疗的患者中，发现卡麦角林（Cab）(中位剂量2mg/周)可以使PRL正常化，在高达80%的患者中观察到肿瘤缩小。最近发表的一篇文章报道，对Cab的反应较差，只有54%的患者的PRL水平能恢复正常。

虽然在儿童人群中还没有系统地调查过DA不良事件的发生率，但其与在成人中观察到的不良事件相似。虽然最常见的胃肠道反应是恶心和呕吐，而这可能导致5%的儿童患者停药，但据报道，高达5%的儿童出现直立性低血压。

对DA耐药与较高的PRL水平和较大的肿瘤相关。有趣的是，在这组患者中，MEN-1突变似乎是DA耐药性的独立预测因子，相比儿童和青少年肢端肥大症/巨人症患者，儿童和青少年泌乳素瘤患者较少发现有AIP突变。

经蝶窦手术入路主要适用于对DA治疗无反应或不耐受的患者。值得注意的是，由于解剖学原因，手术入路对儿童可能更困难。神经外科手术后泌乳素瘤的复发率似乎高于成人人群(30%vs20%)，这一观察结果与其他对儿童分泌性垂体腺瘤患者的观察结果相一致。

迄今为止，很少有数据表明放射治疗和放射外科治疗对患泌乳素瘤的儿童人群的影响。Salenave等观察到，四分之三的患者因对DA耐药和手术失败而接受放疗后PRL恢复正常。Yang等描述了3例接受GKRS治疗的患者，所有患者的肿瘤体积减小>90%，症状缓解，随访期间未发现新的垂体功能减退症。

生长激素治疗很少是必要的，因为DA治疗通常足以使生长激素缺乏症正常化并恢复生长。对于需要GH替代治疗的有残留肿瘤的儿童，需要更密切的随访。

6.e.ii 需要避孕或性激素替代治疗的女性(R41 -43)

最近证明试图将分泌PRL腺瘤的进展与使用口服避孕药相联系的尝试被否定，许多研究已经排除了这种相关性。

不愿怀孕（not wish to conceive）的妇女应采用可靠的避孕方法（areliable method of contraception）。在经DA治疗后恢复周期的microP患者中，证实雌激素片的安全性。在这些情况下，雌激素孕酮片（estroprogestinicpill）可能被认为是疾病的唯一治疗。不同的是，在对DA无反应的MP患者中，持续闭经、性腺功能减退症状和肿瘤生长控制方面存在问题。由于ERT（雌激素替代治疗）可能会导致DA疗效的下降，因此在继续DA治疗的同时，在开始替代治疗前后评估PRL分泌，并在一年内通过MRI仔细测量腺瘤大小是有必要的。在这些患者中，只要没有观察到肿瘤生长，肿瘤不太缩小是可以接受的。然而，需要进一步的前瞻性研究，包括大量的患者来验证这一实践。

6.e.iii 关于妊娠:从排卵到哺乳(R 44-57)

怀孕前

大约90%患有高泌乳素血症的女性在开始DA治疗后几周内开始排卵。

应与患者讨论，对不能DA治疗的microP和包裹性（enclosed）MP患者，以及对于DA耐药的MP患者(主要是在接近视觉通路的情况下)，选择神经外科手术，以避免妊娠期间有症状的增大。

推荐计划妊娠。无论是采取DA治疗还是手术治疗，都应降低PRL水平以能受孕，如果是MP，则应将肿瘤缩小在鞍区范围内，以最大限度减少怀孕期间肿瘤增大的风险。推荐在MP患者受孕前进行MRI检查，以确认DA治疗的缩小疗效。

在microP中，任何受孕尝试至少应推迟到DA诱导的第一个月经周期后。在DA治疗后成功妊娠是常见的，但如果DA治疗不成功，可以使用促性腺激素来恢复低促性腺激素功能减退症。

在妊娠期间

正常妊娠时，垂体腺体积增加约70%，PRL水平增加。PRL不能可靠地反映肿瘤大小的增加，因此不能用于临床评估。肿瘤大小的增加与头痛或视觉障碍等临床症状有更好的相关性。

溴隐亭（Br）和卡麦角林（Cab）被归类为妊娠风险因子B(动物生殖研究未能证明对胎儿有风险，也没有对孕妇进行充分和良好的对照研究)，并已被证明能穿过胎盘。因此，DA应在确认怀孕时停止(如果之前没有停止)。这样，在妊娠期只有3-4周的时间可以接触到DA。

泌乳素微腺瘤。妊娠期间肿瘤显著生长的风险小于3%。妊娠期间应进行临床随访，出现症状的患者应进行视野检查，可能需要干预时应进行MRI检查。

泌乳素大腺瘤。DA治疗妊娠期MP的管理和预后仍不清楚。几份病例系列研究报告但(由于对视神经视交叉的压迫作用,头痛和视力丧失)症状性肿瘤增大的风险高):20- 30%的女性没有既往手术或放疗史,有既往手术或放疗史的范围在5%。在最近的对共85例有望妊娠的一项两个中心、回顾性、观察性研究中，观察到46例MP患者。9例患者12次出现与肿瘤生长相关症状，其中卒中3例。10例重新开始（Restarting,）、改变和/或增加DA治疗有效。（因垂体卒中），急诊手术两次。出现肿瘤进展的患者在初始治疗后和怀孕前倾向于出现较大的肿瘤，而诊断时的腺瘤大小似乎并不是一个显著的预测因素。产科结果可与一般人群相类似。鞍内小的腺瘤或向下延伸的大腺瘤可以像微腺瘤一样处理。每三个月应进行密切的临床监测，并进行正式的视野检查。对于较大的垂体瘤应考虑继续或重新治疗，特别是当腺瘤靠近视交叉或妊娠期间出现肿瘤扩展迹象时。由于Cab较高的功效和较好的耐受性，在这些患者中，Cab更受欢迎。

在一小部分患者中，肿瘤增大反映卒中，根据具体的指南，可能需要完全不同的治疗过程，包括手术和激素替代治疗垂体功能低下。MRI在区分肿瘤出血和单纯肿瘤增大时可能非常有用。

显示孕早期钆对比剂（Gd）暴露死产和新生儿死亡的风险略有增加,推荐整个妊娠期间不要使用Gd,而第4个月之后，在只有特定情况下,如不受控制的恶化疾病伴有严重头痛,视觉障碍或颅神经麻痹可以安全地进行MRI检查。妊娠期间的任何外科手术都会导致孕早期胎儿死亡增加1.5倍，孕中期胎儿死亡增加5倍。Zoli等报道的鞍区/鞍旁病变急诊手术导致流产的患者为6例中有1例，系统性文献综述中为25例中的2例。

由于孕早期有先天性畸形的风险，而孕晚期有早产的风险，所以人们更倾向考虑在孕中期手术。尽管有限，但手术风险仍然难以评估。在孕晚期时应考虑到早产（preterm delivery）。

总之，应根据症状的严重程度、疾病进展情况和可获得的外科专业知识，为产妇量身定制治疗方案，并在母亲风险和婴儿手术风险之间取得良好的平衡。

分娩

如果没有产科禁忌证，微腺瘤妇女可以安全地进行阴道分娩。

在评估有症状的大腺瘤患者的分娩方式(阴道或剖宫产)时，应与产科医生一起仔细考虑卒中的风险。

产科的结果

有关不足6周暴露于DA的数据分别在6000例服用溴隐亭（Br）和1000例服用卡麦角林（Cab）的妊娠中有报道，与普通人群相比，自发性流产、早产、多胎或先天性畸形的发生率没有增加。也就是说，在暴露于Cab的妊娠中，报告有3.4%的畸形，而普通人群中为6.4%。

在最近的系列研究中，Cab诱导妊娠的母胎结果也令人放心。相反，由于肿瘤体积增加，在妊娠期间使用Cab的患者流产率较高。

据报道，只有100多名妇女在整个怀孕期间使用过溴隐亭，除了两例轻微畸形外，没有发现婴儿出现异常。在整个妊娠期使用Cab的妇女有15例，其中1例早产，1例宫内死亡。

母乳喂养

虽然哺乳刺激正常女性PRL分泌，但没有数据表明母乳喂养可导致肿瘤生长。相反，哺乳既没有引起PRL水平的增加，也没有引起头痛或视觉障碍，这表明肿瘤增大。因此，在妊娠顺利（uneventful pregnancies）的病人中，应该允许母乳喂养，推迟DA治疗的可能的重新开始。

怀孕后

两个比利时学术中心进行的一项回顾性研究，包括73例(54个microPs和19MP)，报告40%以上(microP和MP)以前诊断的泌乳素瘤的女性不服用药物下PRL水平正常,在,并随访直到妊娠和哺乳期后中位22个月。

最近的一系列研究证实，大约四分之一患有泌乳素瘤的妇女在怀孕后如果不接受治疗，PRL水平会正常。缓解的可能性与较小的初始腺瘤大小，诊断和产后较低的PRL水平，以及较老的产妇年龄相关。每位妇女的怀孕次数以及母乳喂养的时间长短对缓解率没有影响。如果病情缓解，推荐在分娩后6个月和此后每年进行临床和激素随访。

6. e.iv.绝经后妇女(R 58-59)

大多数绝经后MP患者对DA治疗有反应，PRL水平正常化，腺瘤缩小。绝经期可能对泌乳素瘤患者的自然史有有益的影响。在一些研究中，未接受治疗的绝经期microP患者PRL水平自发正常化，肿瘤消失。作为进一步证实绝经有利影响，在停用DA后的绝经后microP患者中，高泌乳素血症的复发率接近30%(远低于报道的绝经前妇女的70%)。DA停药后6-12个月的血清PRL水平是一个有用的预测指标，可以指导microP和MP的临床实践。近7%的microP患者可能发生肿瘤进展，MP患者PRL水平可能再次升高。因此，出现高泌乳素血症的患者需要定期随访，并按照标准进行临床治疗。

6. e .v.有乳腺癌个人或家族病史的女性(R60)

实验数据显示，PRL受体在乳腺癌细胞上表达，PRL不诱导乳腺癌发生，但对动物乳腺癌进展有积极作用。病理生理的数据表明,尤其是绝经后妇女,PRL水平在高四分位数正常范围内与乳腺癌的风险增加和侵袭性相关,PRL水平的增加(甚至在正常范围内)改善了传统乳腺癌的危险因素的预测价值。

虽然（notwithstanding）有这些实验数据和病理生理学前提，流行病学研究并未显示任何乳腺癌的增加，无论是在荷兰、瑞典和丹麦的泌乳素瘤或特发性高泌乳素血症患者中，还是在服用抗精神病药物的患者中。

我们可以推测，高泌乳素血症引起的性腺功能减退可能对乳腺癌有保护作用。

6. e.vi.精神病患者(R61 -63)

众所周知，一些精神疾病的治疗是基于药物作为多巴胺拮抗剂。因此，使用抗精神病药物治疗可能导致高泌乳素血症。已经讨论过疑似药物诱发的高泌乳素血症的检查(见5.b.)。

对症状性神经抑制剂诱发的高泌乳素血症的治疗旨在恢复月经和性功能而不引起精神病发作。因此，对精神病患者高泌乳素血症的管理需要内分泌科医师和精神病医师之间的紧密合作，并联合评估个体的药物需求和选择。对于有症状的患者应考虑不同的治疗方法。尽管如少数病例所报道的，使用DA治疗神经安定药物诱发的高泌乳素血症可能会导致精神症状的恶化，但另一方面，小系列研究没有报道当使用小剂量DA时有精神病的恶化。此外，雌激素-孕激素治疗可用于治疗女性性腺功能减退症，而使用睾酮治疗男性应极为谨慎。

精神疾病和催乳素瘤之间的联系是罕见的。一项多中心回顾性研究收集了1987年至2017年18例同时患有严重精神障碍和MP(泌乳素大腺瘤)的患者的数据。对这项回顾性研究提出的疑问在于，DA是否会降低MP患者抗精神病药物的疗效。每个病人都需要抗精神病药物治疗她/他的精神疾病以及需要DA治疗MP。在随访期间，观察到9例患者出现精神疾病复发，需要进入精神科病房，其中没有人可以肯定地归咎于DA的使用。抗精神病药物和DA联合治疗使MP缩小的比例很高(87.5%)，尽管肿瘤缩小的幅度小于无精神疾病患者。只有25%的患者达到正常的PRL水平。虽然没有证明一个强有力的关系，DA对患泌乳素瘤的精神病患者的的有效性和安全性应个体化评估。

6. e.vii.骨质疏松症的治疗(R64)

DA治疗泌乳素瘤可使骨形成参数血清OC(骨钙素）水平正常化，降低骨吸收标志物NTX水平，并可通过降低PRL水平和恢复性腺轴功能，改善BMD，防止进一步的骨丢失。

目前尚无关于治疗高泌乳素血症对骨折风险结局影响的前瞻性对照研究。在一项荟萃分析中，未接受治疗的女性患者中有46%发生椎体骨折，而接受Cab治疗的女性患者中有20%发生椎体骨折(OR:0.29;95%CI:0.10-0.78)以及67%的未治疗男性患者发生椎体骨折vs.26%的接受Cab治疗的男性患者发生椎体骨折(OR:0.18;95%CI:0.03-0.94)，性腺功能正常和性腺功能低下的男性之间没有差异(p=0.8)。这表明DA治疗可以有效降低骨折风险。与正常对照组相比，泌乳素瘤患者在诊断前(RR=1.6)而在诊断后(RR=1.2)骨折的相对风险显著较高。然而，与年龄和性别匹配的对照组相比，接受泌乳素瘤治疗的男性脊柱骨折的发生率仍然较高。尽管通过DA治疗使PRL浓度正常化可以改善骨密度并降低骨折的风险，但可能有必要在治疗高泌乳素血症的同时，采用与普通人群相同的治疗方案来治疗骨质疏松症。此外,根据最近的证据高泌乳素血症的危害直接影响骨骼、骨质疏松和骨折的风险可能会改变治疗的适应证,尤其是绝经后妇女和医源性高泌乳素血症患者,但还需要更多的数据。

6.e.viii.对治疗有抵抗性和进袭性疾病:从定义到多模式治疗(R65-69)

对于DA耐药性的定义仍缺乏普遍共识，尽管广泛接受的定义是未能使最大耐受剂量的DA的PRL正常化，且未能实现至少50%的肿瘤缩小。最大耐受剂量因患者而异:据报道，最大耐受剂量分别为Cab每周12mg和Br每天30 mg。在常见的临床实践中，Cab的平均最大剂量约为每周4mg。尽管关于定义耐药的最小治疗持续时间没有达成一致，但建议DA的最高耐受剂量至少服用6个月。

一部分患有泌乳素瘤的个体会表现出对DA不同程度的耐药性。有些病人可能对一种DA反应不佳，但对另一种DA反应良好，或者个体可能最初反应良好，后来变得耐药，并出现疾病复发。已报道少数患者有“选择性”耐药，药物诱导不一致的PRL降低和肿瘤缩小效应。在MP、侵袭性肿瘤和男性患者中耐药更为常见。其他因素包括非常年轻的年龄、(在开始药物治疗之前)肿瘤内部的囊性、出血性和/或坏死成分，以及如MEN-1或AIP突变等遗传易感性导致垂体肿瘤。据估计，泌乳素瘤的耐药发生率，溴隐亭（Br）约为20%，卡麦角林（Cab）约为10%。在反应不良者中，Cab剂量高于每周3.5mg，可在1年内实现PRL控制。在耐药泌乳素瘤中，通过至少每天接受Cab治疗（>3.5mg/周），有52%患者有某种程度的肿瘤缩小，有26%的患者可以实现PRL正常化。

在对Cab耐药的泌乳素瘤患者中，有报道称溴隐亭（Br）试验是一种安全且耐受性良好的替代方案。

对药物治疗部分耐药的患者可能受益于神经外科手术，即使肿瘤切除可能不完全。手术减瘤可以改善术后低剂量Cab的激素控制。对于手术失败后仍对DA治疗无效的患者应给予放射治疗。对耐药/进袭性患者可重复手术。

分泌PRL的肿瘤经常表达生长抑素受体(SSTR)，尤其是SSTR5和SSTR1,SSTR2的表达程度较低。非常初步的数据支持，在一些对DA耐药的MP患者中，将奥曲肽LAR或帕瑞肽LAR添加到正在进行的Cab治疗中可能会导致肿瘤体积缩小和PRL水平显著降低。

耐药泌乳素瘤的神经放射影像学监测是在具体个案基础上进行的。高达30%的进袭性泌乳素大腺瘤（MP）对Cab治疗没有明显的缩小反应。

在少数对DA治疗完全抵抗和手术以及放疗失败的患者中，肿瘤可能会出现持续和快速的生长。在极少数情况下，(垂体癌)患者可能通过播散到脑脊液或其他器官，发生远处转移。对于进袭性泌乳素瘤或垂体癌的治疗选择是相当有限的。第一种选择是用烷基化剂替莫唑胺进行化疗。欧洲内分泌学会最近的一项调查收集了165名例接受过替莫唑胺治疗的患者的数据，其中泌乳素瘤占所有进袭性垂体瘤的20%，占所有垂体癌的37.5%。在所有患者中，79%的患者对替莫唑胺有阳性反应，有阳性反应被定义为完全、部分或疾病稳定，且与肿瘤类型无关(激素活性或活性)。

在替莫唑胺治疗期间，有过最初的反应，疾病进展或疾病复发的患者，预后很差。这种情况下的治疗选择非常有限。也曾尝试过其他化疗药物或免疫疗法，但效果不佳或不持久。肽受体放射性核素治疗是这类患者的另一种最后手段。然而，很少有泌乳素瘤患者的报告，且结果混杂。

6 f.治疗策略:可能转换手术作为一线选择(R 16- 20,25 - 27,33)

使用DA的药物治疗仍被认为是高泌乳素血症状态的首选治疗方法，因为它可以使大多数患者性腺功能恢复和肿瘤得到控制，神经科和眼科症状消失。然而，大多数患者的病情无法得到缓解。相反，神经外科，仍然被认为是药物治疗的辅助手段，仅适用于耐药或进袭性患者，由于技术的改进，它可能是一种可行的替代方法，因为它能够使大多数包裹性腺瘤患者的病情得到缓解，长期并发症的风险很低。因此，在选定的临床背景下，神经外科可以被视为第一选择。

在有经验丰富的神经外科医生的中心，内分泌科医生和神经外科医生应该以个体化的方式就治愈的可能性与所有患者讨论通过先期手术治疗与终身DA治疗作对比。应告知患者药物治疗是安全有效的，可获得性腺功能恢复，神经眼科症状消失，多数肿瘤缩小，不引起垂体功能的任何丧失，但往往是终身的。另一方面，在选定的病例中，手术为治愈这种疾病提供了真正的可能性。

对于非侵袭性泌乳素微腺瘤（microP），外科手术是特别值得考虑的，因为它的治愈率非常高(在最好的医生手中甚至超过80%)。对于局限性MP，考虑到其高治愈率，可与microP相类似。知情患者的意愿是一线TSS的一个重要指征。

在具有侵袭性特征的大的泌乳素瘤中，由于低治愈率和手术风险增加，应首选DA治疗。每当DA治疗不能迅速恢复神经眼科症状应该迅速转诊病人到神经外科。

男性患者的泌乳素瘤可能行为上更具进袭性，并表现出增加对DA治疗耐药性的可能性。因此，巨腺瘤/大腺瘤主要发生在男性患者，这是需要密切随访的强烈指证，并可能使人们倾向于手术，前提是DA治疗试验对肿瘤相关症状没有作用。

打算手术治疗以尽量减小DA的累积剂量时，年轻是另一个需要考虑的重要方面。如果考虑手术，病人希望怀孕是一个有力的理由。在microP中，手术提供了很高的治愈可能性和机会，以能不使用DA药物而怀孕。手术当然应该由熟练的手术医生进行，以尽量减少垂体损伤和生育障碍的风险。在MP中，如果患者不愿意等待DA结果，怀孕前减瘤显著降低了怀孕期间症状增大的风险。对于进袭性泌乳素瘤，可以想象得到，不同治疗方式(DA、手术、放疗、替莫唑胺)的组合将提供最好的结果，但这方面缺乏可靠的数据。最后，值得考虑的是，泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤，其中microPs占绝大多数。因此，手术指征应考虑到该疾病的高患病率和需要将患者转证到具有垂体外科专业知识的大容量神经外科中心。

7. 结论和观点

我们正面临着泌乳素瘤管理模式的改变。在某些临床和神经放射影像治疗的情况下，如非侵袭性腺瘤，无论大小多巴胺激动剂（DA）和神经外科现在都可能被视为一线治疗选择。在这种临床情况下，在可行的情况下，应实施共享决策，并充分提供关于两种治疗方案的获益和风险的信息，同时考虑到患者的偏好和价值取向。尽管大多数内分泌科医生都有可能进行DA治疗，但报告的数据清楚地表明，行垂体手术例数高(每年至少50例垂体手术)的神经外科医生所取得的手术效果最好。

应该在枢纽中心和辐射中心（hub and spoke centers）之间建立一个即便是对很复杂的病例的能够由多学科团队管理的综合网络。