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要诀和技巧

1.血清泌乳素(PRL)应仅在特定的临床情况下测量，如月经紊乱、勃起功能障碍、性欲减退、不孕症或影像学显示下丘脑-垂体区域病变。

2.对于轻度高泌乳素血症(80-100ng/mL)患者，在诊断阶段采样前15-20分钟插入静脉导管进行PRL检测是一种简单实用的诊断确认工具。

3.试着找出高泌乳素血症的原因，包括医源性和其他不同于分泌PRL的肿瘤的原因(详见文本)。

4.如果没有诊断和恰当的垂体MRI检查，不要开始使用多巴胺激动剂(DA)药物治疗。

5.大腺瘤中PRL水平的大小通常能够区分真正的泌乳素瘤和“假性泌乳素瘤（eudoprolactinomas” (详情见文本)。

6.管理应该由诊所来指导，而不仅仅是“数字”。

7.在管理时应考虑到病人的意愿。

8.别忘掉垂体功能低下症。

9.DA(多巴胺激动剂）治疗期间单次检测PRL是足够的。

10.在长期DA(多巴胺激动剂)治疗的患者中，不需要特别的时机进行PRL采样。

11.在中途（intercurrent）患病或登记入院期间，应继续进行长期DA治疗。

12.提醒患者和护理人员可能存在DA诱发的冲动控制障碍。

13.建议女性患者计划妊娠，并为孕妇提供方便的医疗支持。

14.关于选择分娩和母乳喂养,应该与内分泌科医生商讨。

15.在复杂的情况下，不要犹豫将患者转到专家:进袭性肿瘤应由垂体多学科团队治疗。

2.引言

2a.为什么写这个文件

泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤。在大多数患者中，使用多巴胺激动剂(DA)的药物治疗被认为是缓解症状、使高泌乳素血症正常化和减少肿瘤大小的一线治疗，而手术作为二线治疗仅适用于少数对DA表现出抵抗或不耐受的患者。技术进步提高了手术效果，肿瘤完全切除，疾病缓解率高，垂体功能正常。因此，手术效果的改善可能改变部分泌乳素瘤以DA（多巴胺激动剂）长期治疗为一线治疗策略的模式。

泌乳素瘤是一种包括不同参数的临床实体:微腺瘤和大腺瘤，男性和女性，有生育考虑或绝经后患者，儿童或老年患者，对多巴胺激动剂（DA）敏感的或耐药的，存在肿块占位效应的，有进袭性行为的。因此，需要个体化定制治疗，以管理各种各样的环境，包括DA治疗精神疾病患者的弊端。

为了讨论所有这些方面，一组意大利专家汇总在泌乳素瘤患者的诊断和治疗挑战的临床经验，旨在更好地定义最新的临床方法和治疗选择。小组成员由认可的科学协会(AME和ICCE)选出，包括15名精通垂体疾病管理的内分泌学家(1名精通科学方法学)、2名精通垂体手术并在一个大容量垂体中心工作的神经外科医生、1名检验医学专家、和一个神经影像学专家。

2.b.方法

已经在Pubmed中通过MeSH术语和免费文献检索进行文献扫描。已经使用类似文章功能（the Similar Articles function）完成书目检索（Bibliographic research），并追踪最相关文献的作者。对于文章类型、发表日期、语言或期刊，没有选择任何过滤。对于目前的立场声明，采用了建议分级、评估、发展和评价(GRADE)系统。在小组成员中基于支持性证据的质量和水平的协议，按照GRADE,证据分为四个质量水平(高、中,低或极低[high, moderate, low, or very low)]),同时建议分为强(“推荐[recommendations]”)或“弱(建议[suggestion])”。只要有可能,证据水平(LoE)在表1中用以下符号报告:非常低质量(ⓧOΟΟ)，低(ⓧⓧOΟ)，中等(ⓧⓧⓧO)和高(ⓧⓧⓧⓧ)。简要来讲，“非常低质量”的证据来自于不系统的临床观察(病例报告、病例系列)或非常间接的证据(如替代终点)；“低质量”证据来自观察性研究或有重大局限性（major limitations）的随机对照试验(RCT)；“中等质量”证据来自有显著局限性（significant limitations）的随机对照试验或严格的观察性研究；“高质量”证据进行RCT（随机对照试验）,或在某些特殊的情况下,从客观的观察性研究得出的强有力的证据。

为了量化小组成员的推荐和建议的水平一致性,应用RAND-UCLA适宜方法（the RAND-UCLA Appropriateness Method），简单来讲，对于每一项推荐或建议，专家小组给出了从1分(最大程度的不同意)到9分(最大程度的同意)之间的分数。中位得分在1-3分范围内的适应证被分类为“不恰当的(inappropriate)”，4-6分范围内的适应证被分类为“不确定的（uncertain）”，7-9分范围内的适应证被分类为“合适的（appropriate）”。显然还没有发布g过被评为不恰当的建议。此外，还得出小组评级的离散度的一些指标（e measures of the dispersion of panel ratings,），该指标被当作是对评级表示同意/不同意程度的指标。最后，对于每个推荐/建议，报告了以下附加信息：

●恰当:小组中位数(范围7-9)，无异议。

●不确定:小组中位数(范围4-6)或任何不一致的中位数。

2c.流行病学，发病率和死亡率

泌乳素瘤是垂体腺瘤中最常见的，约占垂体腺瘤的50%，发病率为50/10万，3-5例新发病例/10万/年。在尸检系列中，发现未确诊的垂体腺瘤(几乎所有微小肿瘤)(10.4%)，其中泌乳素瘤占40%。

根据肿瘤大小分为泌乳素微腺瘤(microP，直径<10mm)和泌乳素大腺瘤(MP，直径≧10mm)。MicroPs主要在绝经前的女性中观察到，而MPs在50岁以上的男性中更为常见。巨大肿瘤(>40mm)很少见(占泌乳素瘤的1-5%)。他们大多在20至50岁的男性(中位数42岁)得到诊断，偶尔在老年男性或绝经后的女性，甚至在儿科人群中得到诊断，报道的男女比例为247:1。

在少数情况下，其他垂体激素的分泌超量PRL(主要是GH)。

分泌PRL的垂体癌很少见，以存在脑脊膜、脑膜或全身转移瘤来定义。

在65岁以上的临床患者中，泌乳素瘤占垂体腺瘤的4-8%，但由于对性腺功能低下症的症状缺乏关注，泌乳素瘤在老年妇女和男性中的发病率实际上可能被低估。

垂体腺瘤在儿童和青少年中很少见，在这个年龄组中占所有颅内肿瘤的3-4%。诊断时平均年龄为16.1±2.5岁(范围4.5-20岁)。在这一年龄组中，泌乳素瘤的发病率为每100万人中有0.1例，女孩比男孩更容易得到诊断(高达80%的患者)。在儿科人群中，MPs比microPs更普遍(58%比42%)。男孩的泌乳素瘤比女孩的大，更具侵袭性。

泌乳素瘤也可以属于遗传综合征(见下文5.d)，据报道具有较高的进袭性行为。

在苏格兰Tayside的一项随访26年的基于人群的队列研究(PROLEARS研究)中显示,泌乳素瘤与糖尿病、心血管疾病和癌症发病率的增加无关。报道患MP（垂体大腺瘤）而非垂体微腺瘤(microP）患者较早死亡(Premature mortality)。作者假设垂体功能低下相关的激素缺乏症或过度治疗可能导致不良健康结果。

3.执行推荐摘要

3.a.诊断(见第5.a 与R1 -11 ，5.b与R2, 5.c与R12- 15,5.d与R 16有关联)

R 1.我们推荐所有临床有怀疑的患者测量PRL水平，即女性月经量少、男性勃起功能障碍、两性溢乳或不孕，以及鞍区MRI病理结果(一致性水平LoA9)。

R 2.我们推荐采集详细的病史和使用药物史。应排除生理性(妊娠和母乳喂养)、继发性和医源性高泌乳素血症(LoA9)

R 3.我们推荐，除非PRL明显升高(>80-100 ng/mL)，否则在采血检测PRL之前，应插入静脉导管，盐水输注15-20分钟，以确认PRL水平随机性升高(LoA 9)。

R 4.我们推荐任何临床医生都应该了解所使用的PRL测定方法(单位测量等)(LoA8)。

R 5.我们推荐对1)无症状患者，2)临床表现不典型的患者，3)PRL检测结果不一致的患者，4)血清PRL水平没有下降的患者进行DA筛查，我们建议对大腺瘤和PRL水平在所谓的灰色区域(100- 200ng /mL)的患者进行这种筛查(LoA 9)。

R 6.我们推荐，对于PRL水平正常或轻度升高的大垂体腺瘤(例如，> 3cm)，应在连续样本稀释后测量PRL水平，以排除钩状效应(详情见文本)(LoA 8)。

R 7.我们建议，PRL水平的大小可以用于确定垂体瘤患者高泌乳素血症的病因，即PRL水平>200- 250ng /mL几乎总是由泌乳素大腺瘤引起(LoA8)。

R 8.我们建议在泌乳素大腺瘤(MP)患者中确定一个明确的PRL起始水平(即，不要满足于模糊的指征“高于1000 ng/mL”)，以使药物治疗的随访更容易(LoA8)。

R 9.我们建议在诊断时进行垂体功能低下筛查(LoA9)。

o在所有MP患者中;

o仅当临床怀疑为泌乳素微腺瘤(microP)。

R 10.我们建议在诊断时评估所有分泌PRL肿瘤的IGF-I水平(LoA 7.5)。

R 11.我们建议，如果可能是药物诱发的高泌乳素血症，只有在停药或(只要有可能)替代的违规药物后持续存在高泌乳素血症时，才应行高场强MRI伴钆剂（Gd）检查。或患者临床上无法停用怀疑引起高泌乳素血症的药物(LoA9)

R 12.我们建议在临床背景下进行仔细的神经放射学评估，以避免诊断的假阳性(LoA9)。

R 13.我们建议MP患者在3-6个月内进行MRI检查，而microP患者在DA启动后1年内进行MRI检查。如无反应或出现新症状，应考虑尽早随访(LoA9)。

R 14.我们建议在随访期间(尤其是MPs)限制钆剂（Gd）的使用(LoA 8)。

R 15.我们建议应基于家族病史、腺瘤早期发病(即20年前)和进袭性行为(即，尽管适当治疗，肿瘤生长不受控制)，以及伴随的其他内分泌疾病，怀疑泌乳素瘤的遗传基础(LoA 8.5)。

3.b.治疗

一般观点(见第6节)

R 16.我们建议多学科肿瘤委员会讨论治疗策略，主要是MP(这应该是一个强有力的推荐，但由于现实世界的限制，它被降级)(LoA 8)。

R 17.当考虑神经外科手术时，我们推荐转诊给(如文中所述，根据技能和病例量的定义的)垂体外科专家(LoA 9)。

R18.我们推荐所有可完全切除的腺瘤(microP或包裹性MP)的患者均可选择经蝶窦入路切除腺瘤，最好在内分泌科医生和神经外科医生的联合评估期间进行(LoA 9)。

R 19.当需要治疗时，我们建议经蝶窦切除腺瘤，而患者不愿意接受长期药物治疗(LoA9)。

R20.我们推荐使用多巴胺激动剂（DA），即卡麦角林(Cab)，治疗，以最低有效剂量控制PRL超高分泌和肿瘤体积(LoA9）。

R 21.我们建议对卡麦角林(Cab)不能耐受但不适合手术的患者，以及在没有或缺乏Cab(卡麦角林）的国家使用溴隐亭(Br)治疗(LoA 8)。

R 22.我们推荐提醒开始接受Cab（卡麦角林）治疗的患者和他们的照顾者，患者可能发生冲动控制障碍(ICD)，并在长期治疗期间定期询问精神症状(LoA 8.5)。

R 23.我们建议对有杂音或假设每周Cab剂量大于2 mg，同时不忽视外内分泌外因素引起的瓣膜受累的患者进行定期心音听诊和超声检查，(LoA7）。

微泌乳素瘤(见第6节)

R 24.我们推荐治疗的目的是逆转主要是性腺功能低下的临床症状，(LoA 9)。

R 25.我们建议，如果性腺功能低下或溢乳不是问题，可以进行简单的临床观察，也可以对不寻求妊娠的女性使用口服雌激素避孕药(LoA 8.5)。

R 26.我们推荐对DA耐药/不耐受的患者进行手术(LoA9)。

R 27.我们建议绝经后女性停用DA (LoA 7.5)

泌乳素大腺瘤(见第6节)

R 28.我们推荐在临床和实验室的严格控制下，无论肿瘤大小或神经和眼科损伤有多严重，Cab都应作为一线治疗，以迅速改善神经-眼科症状(LoA 9)。

R 29.我们推荐在DA严重神经眼科损害没有(在两周内)迅速改善，或对DA有耐药/不耐受，或逃译DA效应的患者，由专业垂体外科医生切除腺瘤(LoA 9)。

R30.我们推荐对DA有部分反应的患者进行仔细和严密的随访，并在DA治疗的疗效消失时迅速将其转诊给神经外科专家(LoA 9)。

R31.我们建议，对于DA反应良好的患者(PRL恢复正常和肿瘤缩小后)，只要每年进行一次PRL评估，大多数患者就可以安全地进行随访。可以每隔一年或更长时间进行一次MRI，如果PRL水平保持正常，甚至可以避免进行MRI(LoA8)。

R 32.我们推荐在出现鼻脑脊液漏的情况下，立即由耳鼻喉科或神经外科医生进行评估(LoA9)。

R 33.我们建议，仔细季度性随访PRL水平和性腺的状态，在长期治疗后,只有在患者显示肿瘤完全消失(或者肿瘤大小至少减少50%的)和逐渐增加DA剂量下[progressive downtitration of DA ]下,有持久性的低-正常PRL水平，才对泌乳素大腺瘤停用DA(LoA7.5)。

R 34.我们推荐在长期DA治疗伴有持续肿瘤组织和病理PRL水平的MP患者中不停用DA(LoA 9)。

R 35.我们推荐对不能通过DA和手术控制的MP患者进行放射治疗(LoA9)。

R 36.我们建议无论选择何种技术，都应该在多学科垂体小组中讨论放疗，(LoA9)。

R 37.我们建议，在可行且技术可行的情况下，放射外科治疗应优于分割放疗，除非肿瘤太接近视神经通路或倾向于弥漫性浸润周围解剖结构(LoA9)。

R 38.我们推荐延长每年的随访时间，以评估放疗的疗效和安全性(LoA9)。

3.c特殊情况

儿童(见第6节)

R 39，我们建议对泌乳素瘤患儿进行DA治疗，以保持正常垂体功能，保留神经外科手术针对对这种治疗有耐药或不耐受的患儿(LoA 9)。

性腺替代，避孕，生育，妊娠，更年期

R 40.我们推荐对于有持续的性腺功能减退的男性，在开始DA后3-6个月内早期进行睾酮替代治疗(TRT)，前提是PRL逐渐下降(LoA 9)。

R 41.我们推荐对患MP 的性腺功能减退的女性进行个案评估性腺替代治疗(LoA9)。

R 42.我们建议对性腺功能减退的女性患者进行激素替代治疗，至少持续到生理更年期(LoA9)。

R 43.我们建议，患有microP或反应良好的MP且需要避孕的对于DA 有反应的女性，雌孕激素（estroprogestinic)给药是一种安全的选择(LoA 8.5)。

R 44.我们建议在任何需要的时候用促性腺激素恢复生育能力(LoA9)。

R 45.我们推荐计划妊娠(LoA9)。

R 46.我们推荐孕妇提供完整的信息和方便的内分泌会诊(LoA9)。

R 47.我们推荐在寻求妊娠时采用DA治疗(最好是Cab，以获得更好的耐受性)，并在确认妊娠时停用(LoA9)。

R 48.我们不推荐在妊娠期间检查PRL水平(LoA9)。

R 49.我们推荐对microP或小鞍内残留的MP 患者在整个妊娠期仅进行临床随访(LoA9)。

R 50。我们推荐妊娠期MP患者每三个月进行临床和垂体功能评估以及神经眼科评估(LoA9)。

R 51。我们不推荐在正常妊娠期和产后早期进行垂体MRI扫描(LoA9)。

R 52.我们推荐对妊娠期间出现肿块占位效应症状的患者进行神经眼科检查、MRI平扫检查和垂体功能检查(LoA 9)。

杂录(见第6节)

R60.我们建议，泌乳素瘤的治疗不会因存在乳腺癌而改变(LoA9)。

R61.我们建议在开始使用神经抑制剂治疗前评估PRL水平(LoA8)。

R62.我们推荐内分泌学家和精神病学家之间的紧密合作，以管理精神疾病和高泌乳素血症患者(LoA 9)。

R63.我们建议对服用抗精神病药物的泌乳素瘤患者使用DA进行治疗，并对其疗效和安全性进行个体化评价(LoA8)。

R64.我们建议通过评估骨骼健康状况来决定是否额外开始骨活性治疗(LoA 9)。

对DA耐药和进袭性疾病(见第6节)

R65.我们推荐对所有MP患者，主要是男性，进行严密的随访，因为他们不良病程的风险增加(LoA9)。

R66.我们推荐如对DA产生耐药或逃逸，或肿瘤生长失控，垂体专家小组采用快速多模态方法(重复手术+放疗+ DA)，(LoA9)。

R67.我们推荐对DA耐药的，且曾接受过手术和/或放疗不成功的，或有转移的证据的MP患者进行替莫唑胺治疗，这些患者（LoA9)。

R68.我们建议在第3个疗程后有病情进展的患者停用替莫唑胺(LoA 8.5)。

R69。我们建议进袭性疾病且对替莫唑胺无反应的患者可以采用实验方法治疗(LoA8)。