马文斌教授深度解读2026年GLASS联盟两篇Nature核心研究，拆解IDH突变胶质瘤复发的基因与细胞进化逻辑，梳理全新临床诊疗启示，欢迎查阅学习。
导语｜2026年末将至，两篇背靠背发表在Nature的GLASS联盟研究，把IDH突变胶质瘤“为什么总会复发”这件事，第一次拆到了基因和细胞状态两个层面。答案并不温情：星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，正在走两条完全不同的进化路线，既往放疗和烷化剂在杀死肿瘤的同时，也在筛选更顽固的克隆。而当IDH抑制剂把治疗窗口整体前移，“进展”这个我们习以为常的终点，也可能需要被重新定义。
在本期文章中，邀请中国医学科学院北京协和医院马文斌教授，带领我们解读文章数据，并思考数据背后的临床启示。
一个被低估的敌人
IDH突变胶质瘤是50岁以下成人最常见的原发恶性脑肿瘤，有一种奇怪的“双面性”：分子背景相对干净，突变负荷中位数仅1.5 mut/Mb（少突胶质细胞瘤）和1.6 mut/Mb（星形细胞瘤），远低于多数成人实体瘤，却几乎无一例外都会复发，患者确诊时往往只有三十几岁。
GLASS队列给出的数字很直观：
既然复发几乎必然，就必须在同一患者身上跨时间点去看肿瘤发生了什么——“拍快照”已经不足以提供足够的证据，更需要对其“拍摄一部纪录片”。
两条完全不同的进化路线
Chowdhury等人在183例患者中，用全基因组和全外显子测序描绘了复发的基因图谱。核心结论为：少突胶质细胞瘤靠“新点突变”进展，星形细胞瘤靠“新拷贝数”进展。
来自原文：IDH突变型胶质瘤在共同的选择压力下发生演化，但最终产生的基因改变在类型或程度上各不相同
01
少突胶质细胞瘤：在驱动基因上继续“突变”
复发的非超突变少突胶质细胞瘤中，显著富集了NOTCH1与PI3K（PIK3CA/PIK3R1）突变，其特征也耐人寻味：
特征1：与既往治疗无关——无论是否经过放化疗，获得率相近；
特征2：相互排斥（原发时P=0.047，非超突变复发时P=0.01），提示作用于同一通路的不同节点；
特征3：以克隆性为主，意味着受到强正向选择。
更重要的是，NOTCH1突变此前已被证实与IDH抑制剂耐药相关：它维持干细胞样状态、阻断分化，削弱IDH抑制带来的分化效应。
02
星形细胞瘤：染色体层面的“崩塌”
相比少突胶质细胞瘤，星形细胞瘤的复发是一幅更暴烈的图景：
CDKN2A/B纯合缺失在复发时显著富集（P=0.009）；
局灶癌基因高拷贝扩增（CCND2、CDK4/6、EGFR、MYC/MYCN、PDGFRA、MET–PTPRZ1）从21/94增至38/94，部分以染色体外DNA（ecDNA）形式存在；
基因组不稳定性（FGA）显著升高，全基因组加倍由7%升至20%（P=0.006），染色体碎裂在复发时达59%；这些事件与既往放疗显著相关（P=0.046）。
换句话说，星形细胞瘤的复发不像“换了一条通路”，更像基因组结构被反复打断、重排、再拼接，最终拼出一个对放化疗都不敏感的新版本。
03
传统治疗在基因组上留下的“指纹”
两篇论文都用了“突变特征”这样的词语来描述这一现象。
TMZ治疗后，SBS11阳性率在星形细胞瘤为39%、少突胶质细胞瘤为52%。而超突变本身即是独立不良预后因素（星形细胞瘤P=0.00041）。
这构成了对现有范式最直接的灵魂追问：我们用TMZ，是期望它能延长生存；但TMZ同时又在意外制造一个“突变负荷接近黑色素瘤”且对免疫治疗不敏感的“新型”肿瘤，疗效获得与进化后的代价存在于同一枚硬币。
基因之外，还有“细胞状态”
如果说Chowdhury等人讲的故事是基因决定论，Johnson等人的姊妹论文把镜头拉到单细胞与表观遗传层面：35例患者、75个纵向样本、超过21万个恶性细胞核，同步做单核RNA与ATAC测序。结论是：成人弥漫性IDH突变胶质瘤的恶性细胞可归入五种“状态”——OPC样（少突胶质祖细胞样）、AC样（星形细胞样）、NPC样（IDH野生型神经祖细胞样）、MES样（间质样）、未分化态；各亚型分化水平、增殖能力存在梯度差异：AC样分化程度最高、增殖占比＜1%，未分化状态增殖能力最强。这些状态沿一条清晰轨迹被推动：随肿瘤级别升高、AC样细胞（分化态）进行性减少，MES样细胞、未分化态细胞增殖细胞上升（原文图3a、3b）。
来自原文：纵向IDH突变胶质瘤恶性状态层级模型
关键在于，这两种转变由完全不同的力量驱动：
路径A：改变→去分化+增殖增强（细胞内在，与基因改变有关）
当肿瘤获得复发相关基因事件时——治疗相关超突变、拷贝数负荷增加、细胞周期改变——干性评分升高、分化降低、增殖增加；缺乏获得性基因改变的样本则没有上述细胞改变（原文扩展图8e）基因组差异与细胞转录组转台变化显著正相关。
路径B：微环境→MES样（细胞外在，与基因无关）
另一条路完全不同。MES样状态的增加与新发基因改变都无关，而与巨噬细胞丰度紧密同步（R=0.56）。放疗后，髓系细胞从小胶质细胞向巨噬细胞转变（P=0.007）；巨噬细胞与IDH突变胶质瘤干细胞共培养，MES样比例升高；照射后这种升高在共培养条件下更明显；复发时MES样比例高的患者总生存更差，校正年龄、分级、病理类型后依然成立。由此得出的提示：放疗不只直接损伤DNA，还在重塑肿瘤的“生态位”，把残存细胞推向更具侵袭性、更抗压的表型。
基因组学与单细胞图谱联合描绘的是一个三层模型：
三点临床含义：
1
“进展”不是一次事件，而是连续谱。影像上的复发，只是进化完成后的结果呈现。
2
两类胶质瘤需要两套监测逻辑。少突胶质细胞瘤盯驱动基因突变（NOTCH1/PI3K/MSH6），星形细胞瘤盯拷贝数（CDKN2A/B、PDGFRA、CDK4、MYC）。
3
放化疗的“进化代价”可以被量化。超突变、SBS11、SBS119、ID8就是可测量的“治疗足迹”。
IDH抑制剂为什么不一样
这是每一个接触过该治疗方式理念的人都会去尝试讨论的部分：当术后患者被问及“要不要现在开始放化疗”，过去常常都指向一个答案：早做晚做，总要做。IDH抑制剂的出现正式改变了这个前提，因为靶向治疗有它自身的特征，这些特征让人们对治疗的认知变得不一样。
特征1：它不靠“打断DNA”来杀肿瘤
这一点常被忽略，却极其重要。TMZ与放疗的作用机制，本质都是制造DNA损伤来尝试杀灭肿瘤；但肿瘤迅速进化出它的应对方式：丢掉修复能力、放大不稳定性、筛选出能活下来的克隆——这正是两篇文章谈到的超突变、染色体碎裂、全基因组倍增。
IDH抑制剂走的是另一条路。突变型IDH把α-酮戊二酸转成D-2HG，后者抑制TET酶，造成DNA与组蛋白高度甲基化，把细胞“锁”在未分化状态。抑制突变IDH，等于关掉2-HG，让细胞重新获得分化能力。
所以它的分子足迹，理论上不是“新增突变”，而是“状态回退”：干样群体减少、谱系分化增加。这与Johnson等人提出的“路径A”恰好方向相反——
如果复发的主要驱动力之一是“去分化+增殖增强”，那么一个能促进分化、抑制增殖的药物，它的使命就注定不是在同一维度上与放化疗竞争，而是在改写进化的方向。
特征2：把“放化疗的生态代价”往后推
INDIGO研究提供了现实支撑。331例术后2级IDH突变胶质瘤患者：
TTNI这个终点，在IDH突变胶质瘤里分量特殊。“下一次干预”多半意味着放疗，避免不了带来神经认知损伤、内分泌功能减退，以及巨噬细胞浸润与MES样表型抬头。把放疗推迟30个月以上，对一个35岁、还要工作二十年的患者，不是统计学数字，是生活本身。与PCV化疗相比，耐受性优势同样突出：PCV因≥3级不良事件停药率高达65–70%，伏昔尼布仅约4.8%。长期用药的可行性，是在讨论“把治疗拉长成慢性病管理”是否成立，我们在关注一种治疗是否拉长了生命长度数据之外，也应考虑该治疗是否可被长期接受。
重新审视“进展”：
未来治疗格局要改写什么
当IDH抑制剂成为越来越多患者的“第一个系统治疗”，临床医生未来将面对一批从未接受放化疗、在靶向治疗下进展的患者。这是胶质瘤历史上全新的群体——他们的基因组，与GLASS队列里那些被放化疗反复打磨过的基因组，长得不一样。
01
“进展”的定义还成立吗？
INDIGO中伏昔尼布的客观缓解率仅约20–31%，却有大量患者长期稳定。RANO是为细胞毒治疗设计的，衡量的是“肿瘤缩小”，但这种用为杀伤性治疗设计的尺子去度量促分化治疗，本身就存在一定错配。IDH抑制剂治疗下追求的更多的是“让肿瘤不再长大、让细胞开始分化”。
更微妙的是“分化悖论”：2-HG被抑制后，细胞确实分化了、增殖减慢了，但分化并不完全——它们停在一个中间态，既非干细胞，也非终末分化细胞。这个中间态可以长期存活，也可能在压力撤除或微环境信号改变时“退回”，如何结合不同治疗手段进行长期的IDH抑制剂压制未来是应该被广泛探讨的话题。
02
预测进展，治疗顺序或许比治疗选择更重要
旧范式里，患者进入靶向治疗时，基因组往往已被超突变与染色体不稳定性“污染”；“先靶向、后放化疗”，则有机会在基因组相对完整时干预。这引出一个值得每位神经肿瘤医生思考的问题：
如果放疗会通过巨噬细胞重塑微环境、通过ID8和染色体碎裂加剧基因组不稳定，那么“晚一点放疗”是否不仅是在保护认知，也是在保护基因组的“可治疗性”？
目前没有前瞻性数据能回答，但两篇论文的机制线索，足以让它成为一个正式假说。
03
从“肿瘤细胞杀灭”到“进化路径管理”的思路转变
两篇论文最核心的洞察是：复发不是bug，而是治疗压力下进化的必然。少突胶质细胞瘤用点突变适应，星形细胞瘤用染色体崩塌适应；无论哪条路，最终都收敛到“更少分化、更多增殖、更差结局”。据此，治疗目标的排序未来需要重新考量：
当然每一种新治疗方式的发现，我们都不应期望是一种万能的治疗答案，IDH抑制剂的问世也是如此。它目前在3–4级肿瘤中证据仍有限，仍需要大量证据积累，但它代表一种方向性转变：从“用DNA损伤追杀肿瘤”，转向“用代谢干预纠正肿瘤的身份”。或许两篇Nature文章的价值，在于面对“复发的基因，进化的细胞”这样的难题，给我们提供了一张新地图——它指引我们肿瘤将会往哪里跑，进化成何种类型，我们要做的是如何以患者付出代价最小为前提，管控这个路径，在哪一段路上拦截。答案还在路上！
参考文献
1. Chowdhury T, Tesileanu CMS, Kocakavuk E, et al. Divergent genomic evolution in astrocytomas and oligodendrogliomas. Nature. 2026. doi:10.1038/s41586-026-11150-x
2. Johnson KC, Spitzer A, Varn FS, et al. Acquired genetic and cell-state changes in IDH-mutant glioma progression. Nature. 2026;655:1048–1059. doi:10.1038/s41586-026-10612-6
3. Mellinghoff IK, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO). N Engl J Med. 2023;389:589–601.
4. Spitzer A, et al. Mutant IDH inhibitors induce lineage differentiation in IDH-mutant oligodendroglioma. Cancer Cell. 2024;42:904–914.
5. Alkhouli L, Dhawan A. The differentiation paradox: drug-tolerant persistence and resistance without genetic escape in IDH-mutant glioma. Cancer Heterog Plast. 2026;3(3):0012.
— 本文基于两篇Nature研究及相关临床证据综述，仅供学术交流 —
专家简介
马文斌 教授
中国医学科学院北京协和医院
主任医师 教授 博士生导师
中国罕见病联盟脑胶质瘤分会主任委员
中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会前任主任委员
中国药促会脑神经药物专业委员会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会主任委员
中国脑转移瘤协作组副组长
中国脑胶质瘤协作组第三任组长
中华外科杂志通讯编委，中华神经外科杂志及中国神经精神疾病杂志审稿专家
擅长开展恶性脑肿瘤的综合治疗和全病程管理，对恶性胶质瘤及脑转移瘤的手术、化疗、分子靶向治疗、耐药复发及基因治疗研究等有较深入的研究；在微创神经外科领域，开展影像引导下-术中电生理检测下-唤醒麻醉下重要皮层及白质纤维束功能区病变切除，并对多模式影像学融合（如PET/CT、fMRI、MRI、CT）神经导航有所心得。
目前开展恶性颅脑肿瘤十余项临床试验，惠及百余名患者。主持并结题多项国家自然科学基金课题。在《中华神经外科杂志》等核心期刊上发表10余篇，发表SCI文章150余篇。作为编者参与编写《脑肿瘤的化学治疗》、《神经外科诊疗常规》、《临床内分泌外科学》等，作为副主译参与翻译《神经外科手术学》，作为译者翻译《神经外科学》、《威廉姆斯内分泌学》等
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