本研究依托MALDI-MS双体液代谢组学技术，通过尿液代谢指纹实现中枢神经系统感染的无创诊断与预后评估，检测效能优异，欢迎了解这项全新检测范式的核心价值。
近日，航空总医院脑脊液病神经外科陈红伟主任团队与中国科学院化学研究所活体分析化学重点实验室聂宗秀研究员团队合作，在国际分析化学领域旗舰期刊《Analytical Chemistry》（美国化学会ACS旗下，中科院1区Top，JCR Q1，最新影响因子7.3）发表题为《Dual-Biofluid Metabolomic Profiling by MALDI-MS Enables Noninvasive Diagnosis and Prognosis of Central Nervous System Infections》的研究论文。该研究首次以“脑脊液—尿液”双体液代谢组学策略，系统描绘了神经外科术后中枢神经系统（CNS）感染发生、发展与转归过程中的代谢重编程图谱，证实颅内代谢紊乱可在尿液中“镜像呈现”，并据此构建机器学习模型，实现CNS感染的无创诊断（AUC 0.961）与预后评估（AUC 0.913），为这一高致死、高致残并发症提供了一种快速、无创、低成本的全新检测范式。
图形摘要｜“尿液+脑脊液”双体液MALDI-MS代谢组学联合机器学习，实现中枢神经系统感染的无创诊断与预后评估（源自原文TOC图）
引言
中枢神经系统感染是神经外科术后最常见也最棘手的并发症之一，与高死亡率、严重神经系统后遗症、住院时间延长及医疗费用攀升密切相关。快速而准确的诊断，是及时干预、改善预后的前提。然而，当前临床诊断主要依赖脑脊液（CSF）微生物培养这一“金标准”，其固有短板十分突出：阳性率偏低、回报周期长（通常需3~5天）。分子诊断与宏基因组测序虽部分弥补了灵敏度不足，但仍受限于诊断效能不稳定与检测成本高昂。更关键的是，现有策略几乎全部建立在脑脊液分析之上——而脑脊液获取本身即有创，操作条件苛刻，难以反复动态采样。因此，寻找一种能够快速、无创、可靠反映颅内感染状态的替代性分析手段，是神经外科亟待突破的临床瓶颈。
代谢与表型紧密相连，内源性代谢物的波动可直接反映机体当前的生理状态。脑脊液代谢组学虽被视为揭示神经系统疾病代谢改变的“窗口”，却同样受制于采样的有创性。尿液则具备无创采集、可反复获取、能反映系统性代谢变化的突出优势。传统观点认为尿液属外周体液，难以直接反映CNS病变；但近年研究提示，尿液分子特征同样能够无创映射神经系统疾病。与此同时，基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-MS）相比于广泛使用的LC-MS平台，具有高盐耐受、分析速度快、灵敏度高、样本消耗少、检测成本低等独特优势，非常适合生物样本的高通量代谢指纹分析。那么，颅内感染引发的代谢紊乱能否被尿液“捕捉”？尿液代谢指纹又能否承担起诊断与预后评估的重任？这是本研究试图回答的核心问题。
图1｜研究设计与分析策略：（A）按脑脊液培养结果分为PNI（非感染）、PI（感染）、PRI（恢复）三组采集尿液与脑脊液；（B）MALDI-MS代谢谱检测；（C）数据处理与统计分析；（D）尿液—脑脊液双体液整合分析；（E）机器学习诊断与预后模型构建
主要论点
1. 绘制脑脊液代谢重编程图谱，锁定感染特征性代谢通路
研究纳入接受神经外科手术的继发性脑积水患者，依据脑脊液微生物培养结果分为术后感染组（PI）、非感染组（PNI）和治疗后转阴的恢复组（PRI），从同一队列采集141份脑脊液样本（PI 53例、PNI 26例、PRI 62例）与118份尿液样本（PI 40例、PNI 24例、PRI 54例），三组间年龄、性别分布均衡。
表1 研究样本构成与MALDI-MS代谢特征检出概况
注：依据脑脊液微生物培养结果分组；据原文数据整理。
脑室脑脊液可直接反映CNS的病理进程。MALDI-MS在正、负离子模式下分别检测到脑脊液420个与476个代谢特征。PERMANOVA分析证实三组整体代谢谱存在显著差异（正离子模式pseudo-F=9.3404，p<0.001；负离子模式pseudo-F=7.3219，p<0.001）。差异代谢物筛选显示：感染组葡萄糖与胆红素水平下降，而生物素升高；异戊酸、L-苯丙氨酸下降，而壬二酸、辛酸、二氢胸腺嘧啶、L-赖氨酸、L-亮氨酸、1-甲基咪唑-4-乙酸（MIAA）、鸟氨酸、棕榈酸、丙酮酸、吡哆胺、牛磺酸等显著升高。其中脑脊液葡萄糖降低正是CNS感染公认的标志性代谢特征。通路富集分析提示，精氨酸与脯氨酸代谢、甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢等氨基酸代谢通路，以及能量代谢、牛磺酸与亚牛磺酸代谢、维生素与辅因子代谢均显著紊乱。进一步的去偏稀疏偏相关（DSPC）网络分析显示，牛磺酸处于代谢网络的核心位置，介数中心性最高，提示其可能是连接能量、脂质与氨基酸不同代谢模块的关键枢纽。
图2｜感染组（PI）与非感染组（PNI）脑脊液差异代谢特征：（A、B）正、负离子模式下差异特征筛选维恩图；（C）差异代谢物DSPC网络（牛磺酸居网络核心）；（D）差异代谢物热图；（E）前25位显著富集代谢通路（牛磺酸与亚牛磺酸代谢、初级胆汁酸生物合成等位居前列）
表2 脑脊液关键差异代谢物及其在感染组中的变化方向（PI vs PNI）
注：筛选标准VIP>1、FC>1.5或<0.67、FDR<0.05；根据原文数据整理。
2.动态轨迹刻画“感染—治疗—恢复”全程，七种核心代谢物有望成为疗效指示器
研究进一步采用Mfuzz聚类分析，将脑脊液代谢特征按动态变化轨迹划分为五个簇。簇1与簇3在感染期丰度升高、治疗后部分回落（簇1未恢复至非感染组水平，簇3则略低于基线）；簇4与簇5在感染期下降、治疗后回升（簇4未完全恢复，簇5则升高至显著高于基线水平）；簇2在感染组与非感染组间无差异、治疗后显著下降，提示其变化可能与治疗过程相关。
对感染期上调组的富集分析显示，脂肪酸合成、脂肪酸延长、脂肪酸降解、亚油酸代谢、鞘脂代谢等脂质相关通路被广泛扰动，提示感染过程中细胞膜组成与脂质稳态遭到破坏；糖胺聚糖生物合成—硫酸软骨素A/C通路的显著异常，则提示血脑屏障完整性可能受损，这正是脑源性代谢物得以“渗漏”进入体循环、并最终在尿液中显影的重要机制基础。与之相对，感染期下调组显著富集于柠檬酸循环（TCA循环）、丙酮酸代谢、糖酵解/糖异生及磷酸戊糖途径等能量代谢通路，揭示了感染状态下的深度能量代谢应激——推测与病原体入侵触发免疫激活、活化免疫细胞能量消耗骤增有关。
尤为重要的是，有7种代谢物在“PNI vs PI”与“PI vs PRI”两次比较中均稳定呈现差异，且全部归属簇1或簇3，呈现“感染期升高—治疗后部分恢复”的一致趋势。从动态代谢视角看，这组代谢物深度参与了感染相关的代谢重编程，具备作为反映疾病进展与治疗干预效果的代谢指示器的潜力。
图3｜感染组（PI）与恢复组（PRI）差异代谢特征：（A、B）正、负离子模式下差异特征筛选维恩图；（C）DSPC网络；（D）差异代谢物热图（牛磺酸、L-赖氨酸等在恢复组回落）；（E）定量富集分析——精氨酸与脯氨酸代谢、能量代谢、牛磺酸与亚牛磺酸代谢在两次比较中均显著紊乱
图4｜疾病进程中脑脊液代谢的动态变化：（A）Mfuzz聚类将代谢特征划分为5个动态轨迹簇；（B、C）感染上调组与下调组的通路富集分析；（D）7种核心差异代谢物跨疾病阶段的纵向动态曲线
3. 跨体液“镜像效应”：尿液代谢组可无创反映颅内代谢状态
这是本研究最具转化价值的发现。尿液代谢组的PCA与PERMANOVA分析同样显示三组间存在显著差异（正离子模式pseudo-F=14.834，p=0.001；负离子模式pseudo-F=2.8168，p=0.025），证实CNS感染不仅引起脑室局部代谢改变，更触发了系统性代谢响应。
通路层面的比对结果更为关键：在“PI vs PNI”与“PI vs PRI”比较中，尿液定量富集通路分别与脑脊液的对应通路存在52%与36%的重叠，共同扰动通路涵盖精氨酸与脯氨酸代谢、D-氨基酸代谢等氨基酸代谢通路，谷胱甘肽代谢等氧化应激相关通路，以及脂质代谢与膜结构相关通路，提示感染患者存在免疫相关氨基酸代谢激活、氧化应激增强以及膜完整性与血脑屏障的潜在破坏——这些改变与脑脊液中的发现高度一致。
表3 尿液与脑脊液定量富集通路的一致性（据原文图5C、5D整理）
注：共同扰动通路涵盖精氨酸与脯氨酸代谢、D-氨基酸代谢、谷胱甘肽代谢及脂质/膜结构相关通
图5｜脑脊液与尿液代谢组的跨体液一致性分析：（A、B）尿液注释代谢物定量富集分析（PI vs PNI及PRI vs PI前15位通路）；（C、D）两体液前25位扰动通路的重叠情况；（E）配对样本中28种共同注释代谢物的Pearson相关热图（L-甲硫氨酸、L-色氨酸等显著正相关
为量化两种体液代谢组的整体关联，研究对同一患者同一时间点配对的106份脑脊液与尿液样本进行RV系数分析，结果显示二者存在显著的全局相关性（RV系数=0.2805，p=0.001，基于999次置换检验）。对两种体液中共同注释的28种代谢物进行Pearson相关分析发现，包括L-甲硫氨酸、L-色氨酸在内的多种氨基酸代谢物呈显著正相关。上述结果共同证实：感染期间发生于CNS的代谢改变可被外周尿液代谢组部分捕获，无创尿液代谢组学有望成为脑室环境代谢变化的替代性指示器，为脑疾病的无创监测提供了可行性依据。
4. 机器学习赋能：尿液代谢指纹实现诊断与预后双预测
基于全部尿液样本的代谢谱，研究分别构建了CNS感染诊断模型与感染转归预后评估模型，采用朴素贝叶斯（NB）、随机森林（RF）与梯度提升（GB）三种代表性算法，以信息增益排序筛选贡献最高的40个代谢特征进入建模，并以AUC、精确率、特异度、分类准确率与F1分数多维度评价。
结果显示，NB分类器在各项指标上均表现最优。在诊断任务（PI vs PNI）中，NB模型AUC高达0.961，显著优于RF（AUC=0.866）与GB（AUC=0.753），且保持了高灵敏度与高特异度；混淆矩阵显示其预测标签与临床金标准高度吻合，在识别感染病例方面灵敏度出色，同时在非感染组中保持了较低的假发现率。在预后评估任务（PI vs PRI）中，NB模型同样保持稳健判别力，AUC达0.913，优于RF（AUC=0.809）与GB（AUC=0.781），可有效区分活动性感染与治疗后转阴状态。两个模型真阳性与真阴性的均衡分布表明，所筛选的40个代谢特征已提供充分的判别信息，且NB算法在样本量相对有限的临床队列中仍能有效避免类别偏倚。诊断与预后模型的AUC双双突破0.9，凸显了“无创尿液代谢组学+机器学习”组合策略的强大转化潜力。
图6｜基于尿液代谢谱的机器学习诊断与预后模型：（A-C）诊断模型（PI vs PNI）的ROC曲线、五维性能雷达图与NB 混淆矩阵；（D-F）预后模型（PI vs PRI）的对应结果。两个任务中NB分类器均表现最优
表4 三种机器学习模型的诊断与预后效能对比
注：建模特征为信息增益排序前40位的尿液代谢特征；混淆矩阵数据源自原文图6C、6F。
研究局限与展望
作者客观指出本研究仍存在若干局限。其一，代谢物注释的覆盖度有限，可能影响通路富集分析的全面性，并为通路解读引入潜在偏倚；其二，机器学习模型的泛化能力尚需在独立外部验证队列中进一步评估。未来有待通过更大样本量、多中心或外部验证队列加以确证与强化。
展望未来，随着代谢物注释数据库的持续完善与质谱技术的迭代，尿液代谢指纹的检测通量与注释深度有望同步提升；MALDI-MS所具备的快速、低耗、低成本特性，使其具备向床旁快速检测场景延伸的现实可能。研究团队认为，这一“双体液代谢组学+人工智能”分析框架不仅适用于术后CNS感染，也有望拓展至脑积水、脑创伤、脑肿瘤等其他脑脊液相关疾病的无创监测与动态随访，为脑疾病的早期预警、疗效监测与个体化干预开辟新的技术路径。
结语
中枢神经系统感染的早期识别，长期受困于“有创获取”与“回报滞后”两大难题。本研究通过整合脑脊液与尿液代谢组学，系统描绘了术后CNS感染发生、进展与恢复全过程的代谢重编程图谱，明确了能量代谢、氨基酸代谢与脂质/膜相关通路的广泛扰动，并揭示了牛磺酸等关键枢纽代谢物的核心地位。更重要的是，研究以跨体液相关分析证实了尿液代谢组与脑脊液代谢组的显著关联，证明颅内代谢紊乱可被尿液无创“镜像”，并据此建立了AUC均超过0.9的诊断与预后机器学习模型。
这项工作既为理解CNS感染的代谢机制提供了全新的代谢组学视角，也建立了一个极具临床可及性的无创监测与诊断分析框架。在脑脊液病神经外科这一高度依赖动态监测的专业领域，以一份尿液替代一次腰穿，或将深刻改变术后颅内感染的管理模式，为及时、精准的临床干预与患者预后改善提供切实可行的新工具。
论文信息
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.6c02708
通讯作者简介
陈红伟 教授
航空总医院
航空总医院脑脊液神经外科主任
北京整合医学学会颅内感染分会主任委员，中国医学装备协会神经外科分会常务委员，中国神经外科重症管理协作组全国委员，中国老年保健协会脑积水专病分会委员，中国微循环学会神经变性病专业委员会脑积水学组委员会委员，北京医学会神经外科学分会创伤学组委员，北京脑血管病防治协会感染性疾病与脑健康专业委员会委员，北京中西医结合学会第一届神经外科专业委员会委员，北京整合医学学会精益医疗管理分会第一届委员，中国研究型医院学会医学动物实验专家委员会常务委员，中国医药教育协会脑出血内镜救治分会委员，中华志愿者协会中西医结合委神经外科全国学组委员，中国神经科学学会意识障碍分会会员，中国神经科学学会神经外科基础与临床分会，中国抗癌协会会员
迄今已累计诊治各类颅内感染、脑积水患者3000余例（住院患者），完成相关手术6000余台
先后主持航空总医院院级课题（YJ202021）、国家卫健委能力建设和继续教育中心慢病管理研究课题（GWJJMB202510041112）和北京整合医学学会2026年临床科研资助课题[ZHKY-2026-112（C001)]各1项，参与国自然及省教育厅研究项目各1项。近5年以第一或通讯发表论文11篇（其中SCI8篇，中核2篇，科技1篇）；参与指南3篇，共识2篇，著作1部
聂宗秀 教授
博士生导师，中科院百人计划”计划入选者，国家基金委杰出青年基金获得者，深耕质谱分析与精密仪器研发领域多年，学术造诣深厚
主要研究方向为质谱新仪器构建、新技术开发和新方法应用，核心研究领域涵盖：生物组织中纳米材料的质谱成像、MALDI新基质的开发及内源性小分子的质谱成像、高空间分辨的基质喷雾新方法开发、质谱离子化装置的开发与应用、机器学习联合代谢质谱用于疾病诊断、离子阱颗粒质谱装置构建等，在相关领域取得多项突破性、原创性科研成果
近年来，在Nature Nanotechnol.、Chem. Soc. Rev.、Angew. Chem. Int.Ed.Engl.、Scienceadvances、ChemicalScience、AnalyticalChemistry等国际顶级权威期刊发表高水平论文130余篇。其中发表于Nature Nanotechnology的研究成果，被杂志社以“新闻视角”专栏专题评论报道，并入选该杂志创刊10周年重磅专刊，科研影响力位居国际前沿。累计授权中国发明专利32项，实现多项技术落地转化
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