大血管闭塞性卒中具有高致残率､高病死率,国内外指南均推荐静脉溶栓及血管内治疗为大血管闭塞性卒中早期首选再灌注策略,其通过开通闭塞血管,挽救缺血半暗带,恢复脑组织血流灌注,从而改善患者预后[1-2]｡对于明确诊断的急性前循环大血管闭塞拟行血管内治疗患者,发病至股动脉穿刺时间(onset-to-puncture time,OPT)应≤6h,晚时间窗(发病6~24h)患者则需进一步完善多模态影像学评估以明确血管内治疗适应证[1-2]｡

随着全国各级卒中中心的建立,远程卒中患者逐级转运治疗模式逐步推广[3]｡初级卒中中心时间窗内缺血性卒中患者静脉溶栓率明显提高,部分初级卒中中心已可通过绿色通道及时完成血管评估,并向高级卒中中心精准转运拟行血管内治疗的患者[4-5],但对于转运至高级卒中中心后OPT临界于6h时间窗的患者,现行指南尚未明确其具体诊治流程｡临床医师需在直接进行脑血管造影以缩短入院至股动脉穿刺时间(door-to-puncture time,DPT)与利用多模态影像学重新评估手术指征之间进行选择｡本研究拟通过回顾性分析直接血管内治疗与多模态影像学评估后行血管内治疗对转运后临界时间窗大血管闭塞患者预后的影响,以期为临床医师提供参考｡

回顾性连续纳入2020年2月至2024年12月于其他初级卒中中心确诊为急性前循环大血管闭塞后转诊至南京医科大学附属南京医院神经内科行血管内治疗的临界时间窗患者｡本研究方案经南京医科大学附属南京医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:KY20200703-05)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄>18岁;(2)发病时间明确;(3)转运前已明确为前循环大血管(颈内动脉颅内段､大脑中动脉M1段或M2段)闭塞[2];(4)符合指南中血管内治疗适应证[6];(5)发病前改良Rankin量表(mRS)评分0~2分;(6)OPT 5.5~7.0h｡

排除标准:(1)存在血管内治疗禁忌证[6];(2)伴有可能干扰结局评估的其他疾病(如晚期癌症､高出血风险疾病或严重心､肝､肾功能不全等)或近期接受大型手术,预计生存期<90d;(3)存在后循环梗死;(4)未完成术后90d随访,包括失访及拒绝随访｡

收集所有患者基线及临床资料,包括性别､年龄､既往史[高血压病[7]､糖尿病[8]､冠心病[9]､心房颤动[9]､短暂性脑缺血发作(TIA)或脑梗死[10]]､吸烟史[11]､饮酒史[12]､基线血糖､转入后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[13]､闭塞部位(颈内动脉颅内段､大脑中动脉M1段､大脑中动脉M2段)､急性卒中Org10172治疗试验(trial of Org10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型(大动脉粥样硬化型､心源性栓塞型､其他明确病因型､不明原因型)[14]､是否静脉溶栓｡

纳入患者包括医疗联合体转运及120急救中心常规转运患者｡患者到院后均由本中心神经科急诊接诊｡医疗联合体转运患者在启动转运时即联系本中心启动卒中绿色通道;120急救中心常规转运患者于本中心神经科急诊就诊时启动卒中绿色通道｡

患者转运到院后根据其对检查耐受情况､检查等待时间及患者与家属意愿决定是否行多模态影像学评估｡依据血管内治疗前是否完成多模态影像学评估,将患者分为评估手术组和直接手术组｡

本中心采用的多模态影像学评估技术包括:多模态CT[CT血管成像(CTA)､CT灌注成像]､多模态MR[扩散加权成像､表观扩散系数､液体衰减反转恢复序列､MR血管成像(MRA)､MR灌注成像]｡影像学评估后行血管内治疗需符合基于影像学评估筛选缺血性卒中患者行血管内治疗3期临床试验(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke3,DEFUSE 3)对行血管内治疗患者的筛选标准[15]:梗死核心体积<70ml,低灌注区与梗死核心体积比≥1.8且低灌注区与梗死核心错配体积>15ml｡梗死核心体积定义为扩散加权成像上的梗死区域或CT灌注成像上与正常脑组织相比局部脑血流量降低30%以上的区域体积｡低灌注区定义为脑血流达峰时间>6s的区域体积｡

所有患者均采用局部麻醉,必要时辅以药物镇静｡根据指南对患者进行血管内治疗,并依据术中具体情况选择治疗策略,包括支架取栓､抽吸取栓､动脉内溶栓､球囊扩张､支架置入等[6]｡术后即刻改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级2b~3级为血管成功再通｡对于血管内治疗路径较直､血栓负荷较小的病变首选抽吸取栓;颈内动脉末端T型闭塞､血栓负荷大或合并颅内动脉粥样硬化性狭窄患者优先采用支架取栓或支架联合抽吸取栓;取栓≥3次血管未成功再通或残余狭窄率>50%前向血流不能维持时行补救性球囊扩张成形术,必要时置入支架;术中支架取栓和(或)抽吸取栓血管未成功再通(mTICI分级<2b级)时可辅以动脉内给予替罗非班[6,16]｡分别于术后即刻及术后24h复查头部CT评估颅内病灶变化,住院期间根据病情进行影像学复查｡

主要观察指标为术后90d mRS评分,以0~2分为预后良好｡次要观察指标包括术后7d NIHSS评分､OPT､DPT､血管成功再通率､最终梗死体积｡安全性指标包括出血转化发生率､症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)发生率及术后90d病死率｡

最终梗死体积根据术后24h头部CT计算(最大长径×宽径×阳性层面数×层厚× π/6)｡出血转化定义为脑梗死后术前首次头部CT或MRI未发现出血,但术后24h或病情变化时再次行头部CT或MR检查显示存在颅内出血[17]｡sICH定义为术后48h内出现影像学证实的颅内出血且NIHSS评分较术前增加≥4分[18]｡

采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行统计学分析｡采用Kolmogorov-Smirnov检验评估计量资料的正态性,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数M(P25,P75)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡以P≤0.05为差异有统计学意义｡

急性大血管闭塞行血管内治疗患者良好预后具有极强的时间依赖性[19],目前国内外指南推荐的血管内治疗时间窗为发病后6h[1,16,20]｡随着我国卒中逐级转运模式的推广,部分患者转运前已确诊为急性前循环大血管闭塞[21]｡转运后预计OPT≥6h时患者选择直接行血管内治疗或重新行影像学检查评估手术指征尚待明确[22]｡2021年Sarraj等[23]的多中心回顾性研究纳入了发病24h内转运的前循环大血管闭塞患者1140例,根据到达血管内治疗中心后是否再次行影像学检查分为直接手术组(327例)和影像学复查组(813例),结果显示,相较于影像学复查组,直接手术组术后90d神经功能独立(mRS评分0~2分)率更高[52.6%(164/312)比37.0%(282/763);校正OR=1.85,95% CI:1.33~2.57,P<0.01],术后90d病死率更低[17.0%(53/312)比24.4%(186/ 763),P=0.008];在晚期时间窗(发病时间>6~24h)亚组中,直接手术患者术后90d神经功能独立率仍高于影像学复查患者[45.5%(55/121)比33.1(123/372);校正OR=2.18,95%CI:1.28~3.37,P=0.004],且时间窗(发病时间0~6h与发病时间>6~24h)对直接手术患者术后90d神经功能独立率方面的获益无交互效应(P_交互作用=0.88)｡目前我国针对大血管闭塞转运患者诊疗流程的研究较少,临界血管内治疗时间窗患者的治疗方案也尚未明确,本研究回顾性分析了74例转运后OPT5.5~7.0h的急性大血管闭塞行血管内治疗的患者资料,比较直接手术与多模态影像学评估后手术患者的预后差异,以期为诊疗流程的优化提供更多循证依据｡

本研究结果显示,评估手术组术后90d良好预后率高于直接手术组[33.3%(16/48)比11.5%(3/26),P=0.040],与Sarraj等[23]的研究结论并不一致,可能有以下原因:(1)Sarraj等[23]纳入了发病时间不明确及醒后卒中患者[直接手术组占比40.9%(130/318),影像学复查组占比61.8%(424/686)],此类患者的OPT可能被高估,即部分实际发病时间较短､脑组织状态尚可的患者被错误归入OPT>6h组,此类患者无论是否接受影像学复查预后均相对较好,导致复查影像学在OPT>6h患者中的筛选价值被降低｡本研究仅纳入发病时间明确､OPT为5.5~7.0h的患者,且排除了醒后卒中,一定程度上降低了因时间估算误差导致的偏倚｡(2)Sarraj等[23]研究中直接手术组与影像学复查组的DPT[34(20,62)min比60(37,95)min,P<0.01]及OPT[320 (226,495)min比351 (260,587)min]差异明显,提示影像学复查增加的院内时间延误可能削弱了其筛选价值;本中心卒中绿色通道有效控制了DPT(评估手术组与直接手术组DPT差异无统计学意义),可能有利于行影像学复查后血管内治疗患者获益｡(3)Sarraj等[23]研究显示,直接手术组中,转运时间≥3h患者术后90d神经功能独立(mRS评分0~2分)率较转运时间<3h患者下降[35.7%(15/42)比59.6%(96/161),P=0.006],术后90d病死率较转运时间<3h患者升高[33.3%(14/42)比11.2%(18/161),P<0.01],而影像学复查组转运时间≥3h患者与<3h患者比较术后90d神经功能独立率[36.1%(75/208)比37.0%(71/192),P=0.85]及术后90d病死率[25.5%(53/208)比27.1%(52/192),P=0.72]差异均无统计学意义｡2024年Sarraj等[24]的另一项研究纳入352例大梗死核心[Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score,ASPECTS)3~5分和(或)梗死核心体积≥50ml]患者,其中211例为转运患者,结果显示,相较于较单纯药物治疗,转运时间<3h时,血管内治疗对发病后90d mRS评分分布的改善效应显著(校正广义OR=1.92,95% CI:1.21~3.04),而转运时间≥3h时该效应减弱且无统计学意义(校正广义OR=1.15,95%CI:0.73 ~ 1.80)｡上述研究结果提示,转运时间延长可能削弱了快速启动血管内治疗带来的获益,其机制可能与转运过程中梗死核心的进展有关[25-26],因此对于长时间转运的患者,重新行影像学评估进行筛选具有合理性｡本研究缺乏对转运时间的记录,纳入患者中可能存在一定比例的长时间转运患者,但评估手术组最终梗死体积小于直接手术组,表明影像学评估可识别梗死核心增大但仍存在可挽救组织的患者,排除梗死核心过大､手术获益有限的患者｡(4)Requena等[27]回顾性纳入349例发病6h内行血管内治疗的急性前循环大血管闭塞患者,按1:1匹配分为直接手术组(直接送导管室行锥形束CT排除出血后行血管内治疗;174例)和影像学复查组(常规CT+CTA后行血管内治疗;175例),结果显示,相较于影像学复查组,直接手术组中位DPT更短[16(13,21)min比70(42,99)min,P<0.01],术后90d神经功能独立(mRS评分0~2分)率更高(OR=1.81,95% CI:1.14~2.87,P=0.01),但直接手术对术后90d神经功能独立率的改善仅限于发病至就诊时间≤3h患者(156例;OR=2.63,95%CI:1.31~5.28,P< 0.01),在发病至就诊时间>3h患者(193例)中并未得到验证(OR=1.37,95% CI:0.72~2.60,P=0.20),提示随着发病时间延长,单纯缩短DPT而不经影像学筛选可能并不能增加患者获益｡本研究纳入的患者OPT为5.5~7.0h,远超出3h时间窗,而评估手术组术后90d预后优于直接手术组,进一步支持了上述推论,即在发病时间较长的情况下,影像学评估筛选适宜行血管内治疗患者可能比单纯缩短DPT更具实际效益｡(5)侧支循环为影响梗死核心扩大的重要因素,良好的侧支血流可维持缺血半暗带的血液供应,从而延缓梗死核心的进展速度[28]｡本研究中评估手术组最终梗死体积小于直接手术组,提示通过多模态影像学筛选侧支代偿佳､梗死负荷低患者行血管内治疗有利于改善其远期神经功能结局｡此外,年龄､梗死核心体积､责任血管､是否静脉溶栓､入院时NIHSS评分等因素均可能影响是否重新进行影像学评估的决策[28-32]｡

本研究中患者术后90d病死率较高(24.3%),考虑可能与纳入患者的特殊性有关｡(1)本研究所有患者均为OPT 5.5~7.0h的转运患者,相较于直接就诊于高级卒中中心的患者,其经历了更长时间的院前转运及病情评估,缺血半暗带损失可能更大､梗死核心进展风险更高[25-26];(2)本研究两组患者中位转入后NIHSS评分分别为16(12,22)分和14(10,18)分,为中重度神经功能缺损,死亡及不良预后风险高;(3)本研究中患者死亡原因除脑疝等中枢性原因外,肺部感染及多脏器功能衰竭等全身性并发症亦占较大比例,表明高龄[中位年龄70(60,78)岁]卒中患者转运后管理存在复杂性与严峻性,为进一步优化围手术期重症管理提供一定警示｡

目前,关于急性大血管闭塞患者转运模式的研究结果尚不一致｡Katsanos等[33]研究纳入行血管内治疗的急性前循环大血管闭塞患者,结果显示,转运患者(3376例)OPT长于直接就诊于高级卒中中心患者[3373例;322(230,485)min比181 (136,285)min,P<0.01]｡另有研究显示,初级卒中中心入院至转出时间是影响早期(发病至血管再通时间≤300min)机械取栓患者术后90d良好预后(mRS评分0~2分)的重要因素(OR=1.030,95%CI: 1.001~1.059,P=0.041)[34]｡一项荟萃分析纳入6项研究共1723例首诊于初级卒中中心后转运至高级卒中中心行血管内治疗的急性大血管闭塞患者,结果显示,静脉溶栓后转运可改善患者预后(术后3个月mRS评分0~1分:校正OR=1.32, 95%CI:1.00~1.74;术后3个月病死率:校正OR=0.50,95%CI:0.27~0.93)且不延长OPT(均值差值-19.93min,95%CI: -115.89~76.04)[35]｡Froehler等[36]前瞻性纳入984例发病8h内､入院时NIHSS评分8~30分､卒中前mRS评分≤2分的急性前循环大血管闭塞行血管内治疗患者,其中直接到达组(直接到达高级卒中中心)539例,转诊组(经初级卒中中心静脉溶栓后转诊)445例,结果显示,直接到达组术后90d神经功能独立(mRS评分0~2分)率高于转诊组[60.0%(299/498)比52.2%(213/408);OR=1.38,95% CI: 1.06~1.79, P=0.02],且发病至血管再通中位时间缩短[202(160,265)min比312(255,386)min, P<0.01]｡Regenhardt等[37]回顾性纳入181例确诊为前循环大血管闭塞且ASPECTS>6分､预计发病至就诊于高级卒中中心时间<6h的经远程卒中网络转诊后行血管内治疗患者,并分为直接送导管室组(转运后直接行血管内治疗;91例)和经急诊组(转运后接受影像学复查及急诊医师病情评估后再行血管内治疗;90例),结果显示,直接送导管室组中位DPT更短[11(9,16)min比92(61,118)min,P< 0.01],术后90d神经功能独立(mRS评分0~2分)率更高(校正OR=2.77,95%CI: 1.07~7.20,P=0.04)｡另有研究指出,对于大梗死核心[ASPECTS3~5分和(或)梗死核心体积≥50ml]患者,直接就诊于高级卒中中心可能优于逐级转运模式[24]｡未来新型静脉溶栓药物[38]､转运期间神经保护剂[19]的应用,移动诊疗模式的开展[39]以及移动卒中单元的建立[40]或将为卒中患者转运带来新的诊疗模式｡

本研究存在一定局限性｡(1)本研究为单中心回顾性设计,样本量小,可能存在一定的选择性偏倚,且多模态影像学评估和手术策略的选择受较多主､客观因素影响;(2)本研究影像学评估采用多模态CT及多模态MR两种方式,不同模态导致的测量差异可能对结果产生一定影响,且本研究样本量小,无法完全排除这一混杂因素导致的潜在偏倚;(3)本研究聚焦于转运后OPT 5.5~7.0h的急性前循环大血管闭塞患者,结果不能直接外推至超时间窗(发病时间>24h)､后循环闭塞或直接就诊于高级卒中中心的非转运患者;(4)本研究未纳入转运后经多模态影像学评估不符合血管内治疗标准而选择保守治疗的患者,因此未能全面体现多模态影像学筛选在临界时间窗患者治疗方案选择中的临床价值｡未来或可结合区域化卒中急救网络开展多中心､大样本､前瞻性研究,进一步纳入侧支循环等级､梗死核心增长速率等动态影像学指标及保守治疗患者队列,以构建个体化精准分流策略｡

综上所述,在可快速启动多模态影像学评估及血管内治疗的高级卒中中心,对于OPT临界于6h且明确为急性前循环大血管闭塞的转运患者或可考虑完善多模态影像学评估,以筛选更适合血管内治疗的患者｡