2026年9月17日，国家儿童医学中心、北京儿童医院倪鑫、章薇团队发表于《Molecular Therapy Oncology》的最新研究正式获选该刊2026年9月期封面研究论文（图1-2）。论文题为：“Synergistic Cell-Cycle Repression by HDAC/EZH2 Co-Targeting in H3K27-Altered Diffuse Midline Glioma”（HDAC/EZH2共靶向协同抑制H3K27改变型弥漫性中线胶质瘤细胞周期）。《Molecular Therapy Oncology》是美国基因与细胞治疗学会（American Society of Gene & Cell Therapy，ASGCT）会刊，由Cell Press出版，在肿瘤学（Oncology）和实验医学（Medicine, Research & Experimental）学科中均位列JCR一区（Q1）。
清华大学IDG/麦戈文脑科学研究院甄自力博士，国家儿童医学中心、北京儿童医院神经外科高强博士，清华大学IDG/麦戈文脑科学研究院艾勇博士为论文共同第一作者；国家儿童医学中心、北京儿童医院倪鑫院长与临床研究中心、神经外科章薇主任医师为共同通讯作者；国家儿童医学中心、北京儿童医院为通讯作者单位。
图1. 倪鑫、章薇团队最新研究“靶向HDAC与EZH2协同抑制伴有H3K27改变的弥漫性中线胶质瘤细胞周期”获选《Molecular Therapy Oncology》2026年9月期封面研究论文
图2. 2026年9月17日《Molecular Therapy Oncology》2026年9月期封面正式上线发表
从临床现象到机制追问：“反其道而行之”的双药策略
弥漫性中线胶质瘤伴H3K27改变（DMG）是好发于儿童和青少年的中枢神经系统恶性程度最高、预后最差的肿瘤。肿瘤呈弥漫浸润性生长，常累及脑干、丘脑和脊髓等神经系统中线核心功能区域，手术风险极高，难以完整切除。目前治疗仍以放疗为主，全球尚无公认有效的系统性治疗方案，患儿中位生存期仅约11个月，是儿童神经肿瘤领域公认的研究难点与热点。
H3K27改变可导致组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）全局性下调及该位点乙酰化（H3K27ac）异常升高，进而重塑染色质可及性和基因转录程序，被视为驱动DMG发生与恶性演进的定义性致癌表观遗传改变。
传统治疗策略和表观遗传药物研发路径大多基于“纠偏复原”的思路。HDAC抑制剂（HDACi）的经典研发逻辑，是针对HDAC表达或活性异常升高，由此造成组蛋白乙酰化水平不足和抑癌转录程序受抑的肿瘤，通过抑制组蛋白去乙酰化，提高组蛋白乙酰化水平和染色质可及性，使部分受抑的抑癌基因恢复表达。同理，EZH2抑制剂（EZH2i）主要针对EZH2异常高表达、功能获得性突变或形成EZH2依赖的肿瘤，通过抑制EZH2的甲基转移酶活性，降低H3K27me3水平，解除其介导的异常转录抑制。
然而，在DMG中，若依照两类药物的经典药理作用推演，HDACi可能进一步升高已经异常增高的H3K27ac，EZH2i则可能进一步降低已全局性下调的H3K27me3。双药联用看似并非将异常表观修饰“纠偏复原”，反而可能沿着H3K27ac升高和H3K27me3下降的既有方向，进一步加深肿瘤的表观遗传失衡。
因此，联合HDACi与EZH2i治疗DMG，在药理机制上属于“反其道而行之”的反常识策略，此前尚缺乏同类临床治疗报道。团队前期率先探索了以HDAC/EZH2双重抑制为表观遗传治疗骨架的免疫联合疗法，并在伴有软膜播散转移、复发或进展的晚期DMG患者中观察到一定临床获益（PMID: 36658142）。其中，一例伴有广泛软膜播散的患者总生存期达到20个月，而历史数据中高级别胶质瘤伴软膜播散患者的中位生存期仅约1-3个月；另外三例复发或进展患者的总生存期分别达到33个月、27个月和16个月，均超过DMG约11个月的历史中位生存期。
这些临床现象背后蕴藏着一个关键科学问题：从HDACi与EZH2i各自的药理作用推演，双药联用看似并不符合将H3K27ac和H3K27me3异常“纠偏复原”的传统逻辑，却为何仍能产生抗肿瘤作用？本研究正是围绕这一问题，对HDACi与EZH2i协同治疗DMG的生物学机制展开系统解析。
从跨模型协同到播散转移抑制：验证双药抗肿瘤作用
团队构建了5株患者来源的脑干和脊髓DMG肿瘤干细胞（glioma stem cell，GSC）模型，并通过体内外实验系统研究HDACi帕比司他与EZH2i他泽司他联合治疗DMG的抗肿瘤作用与分子机制。研究发现，帕比司他和他泽司他在不同患者来源模型中均展现出稳定且显著的协同作用，与任一单药相比，双药联合能更有效地抑制DMG肿瘤细胞的体外生长、增殖和自我更新，并诱导肿瘤细胞凋亡；在脑干原位移植瘤模型中，双药联合组的颅内肿瘤负荷显著低于单药组和对照组，并显著延长荷瘤小鼠的中位生存期。更值得关注的是，双药联合显著抑制THG15脑干原位移植模型中肿瘤向脊髓播散转移（图3），而THG15细胞正来源于团队前序临床研究报道的广泛软膜播散主病例，该患者接受以帕比司他和他泽司他为表观遗传治疗骨架的免疫联合治疗后，主要颅内播散转移病灶体积较基线缩小94%以上，治疗期间患者的生活质量显著改善，生存期较历史数据延长。本研究在该患者来源模型中观察到双药对肿瘤脊髓播散转移的显著抑制，与前序临床研究中的治疗现象交相呼应，为理解表观双药在联合治疗中可能参与控制DMG的播散转移提供了实验验证与依据。
图3. HDACi帕比司他联合EZH2i他泽司他可显著抑制DMG体内成瘤，延长荷瘤小鼠生存期，显著抑制脑干原位移植模型中肿瘤向脊髓播散转移
从细胞周期停滞到肿瘤干性削弱：解析双药协同作用机制
在组蛋白表观修饰层面，含帕比司他的治疗组H3K27ac升高，而H3K27me3并未呈现EZH2抑制所预期的均一下降。这提示H3K27表观修饰变化与抗肿瘤效应并非简单的线性对应，双药的抗肿瘤作用不能仅以H3K27ac/H3K27me3全局失衡是否被线性“纠偏复原”来解释。
进一步研究显示，双药联合可协同抑制Cyclin A2、Cyclin B1、Cyclin D1、CDK1、CDK2和CDK6等细胞周期调控分子，使肿瘤细胞大量停滞于G0/G1期，并近乎完全阻断其DNA合成；双药联合还显著下调肿瘤干性及少突胶质细胞前体样相关程序，降低PDGFRA、OLIG1和CSPG5等标记物的表达，显著削弱肿瘤干细胞的自我更新能力，使两种代表性模型中具有自我更新能力的肿瘤干细胞频率分别下降91.4%和超过99%。值得注意的是，SYT1、SYT4和SEMA3C等多个与神经元分化相关的基因表达升高。上述结果表明，帕比司他与他泽司他的协同效应更可能源于对DMG异常表观遗传调控网络的重塑，进而共同抑制细胞周期、肿瘤干性和自我更新等维持肿瘤恶性生长的关键程序，并引发与神经元分化相关的转录重塑。
从“纠偏复原”到“重塑异常”：拓展表观遗传治疗新思路
本研究为理解团队前序临床研究中以HDAC/EZH2双重抑制为表观遗传治疗骨架所观察到的临床获益提供了一定的机制依据，并支持进一步探索以HDAC/EZH2共靶向作为DMG表观遗传治疗骨架。更为重要的是，本研究提示，对于表观遗传异常驱动的疾病，治疗思路可以由针对异常指标的线性“纠偏”，拓展至对失衡表观遗传网络的系统“重塑”。这一认识有望为其他表观遗传异常驱动的难治性疾病提供可借鉴的机制框架和治疗思路。
作者简介：
章薇 主任医师
首都医科大学附属北京儿童医院
主任医师，研究员，现任国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心副主任兼神经外科副主任，北京儿童医院顺义妇儿医院神经中心副主任，清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员
曾任清华大学教研系列助理教授、博士研究生导师，带教博士生获评“北京市优秀毕业生”、“清华大学启航奖”等奖项；清华大学附属北京清华长庚医院神经外科副主任医师；空军军医大学副教授、硕士研究生导师，空军军医大学附属西京医院神经外科主治医师。毕业于原第四军医大学，外科学神经外科专业；曾被国家教育部选派，赴美国哈佛大学附属麻省总院完成中美联合培养博士研究生项目及博士后研究
擅长内镜神经外科微创手术、中枢神经系统恶性肿瘤的个体化精准诊疗、胎儿和婴幼儿脑发育与脑潜能开发。曾获评首届神经内镜视频大赛全国总决赛冠军（唯一）；代表清华大学参加北京高校第十二届青年教师教学基本功比赛，获评一等奖；清华大学第九届青年教师教学大赛一等奖；清华大学抗疫先进个人等；博士论文获评全军“涂通今优秀论文”一等奖。以主持人身份承担国家级课题多项；作为主要参与者，获得陕西省科技进步二等奖2项。担任《中华神经外科疾病研究杂志》副主编、中国女医师协会第一届神经外科专业委员会常务委员、中国医师协会神经修复专业委员会青年委员会副主任委员、北京医学会神经外科分会内镜神经外科专业组副组长等学术职务。已发表SCI收录论文50余篇，中文核心期刊文章30余篇。主译专著2部：《大脑与心智的最初五年》、《脑积水》；参编专著多部：《脊髓肿瘤外科学》、《颅底脑膜瘤现代神经外科治疗策略》、《计算机辅助神经外手术学》、《内镜垂体外科学》、《临床神经外科学》等
2021年，在清华大学领衔成立了“清华大学神经系统弥漫中线胶质瘤多学科团队”，该团队是清华大学首个以疾病为研究方向，高度融合临床诊疗与科研探索的柔性攻坚团队；2023年，其团队首篇研究成果，以封面文章形式，在Nature杂志子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表，该研究首次报道了基于表观遗传药物的免疫疗法，治疗伴有广泛软膜播散转移和/或复发弥漫性中线胶质瘤患者，取得了初步临床疗效；2025年，作为特邀讲者，在美国举行的第30届国际神经肿瘤学会年会专场“Epigenetic agents in the treatment of brain cancer”（表观遗传药物治疗脑恶性肿瘤）进行专题学术报告，题目为：“Diffuse midline glioma treated with epigenetic agent-based immunotherapy”（基于表观遗传药物的免疫疗法治疗弥漫性中线胶质瘤）
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