颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是缺血性卒中的重要病因之一，其发生发展与血管壁重构、新生内膜增生及管腔进行性狭窄密切相关[1]。在这一过程中，血管平滑肌细胞（VSMCs）由收缩型向合成型发生表型转换，被认为是推动新生内膜形成和血管重构的重要病理事件[2]。近年来，线粒体功能障碍和氧化应激在血管重构中的作用受到越来越多关注。硫化氢（H2S）作为继一氧化氮和一氧化碳之后的重要内源性气体信号分子，具有抗氧化、细胞保护及维持线粒体稳态等作用[3]。然而，传统H2S供体缺乏亚细胞靶向能力。线粒体靶向H2S供体AP39通过偶联亲脂性三苯基膦阳离子，可利用线粒体膜电位选择性富集于线粒体，并实现H2S的缓慢、持续释放。既往研究表明，AP39能够改善细胞生物能量状态并保护线粒体DNA（mtDNA）完整性[4]。
近日，河南省人民医院脑血管病（神经介入）科李天晓、贺迎坤主任团队在国际期刊《Translational Stroke Research》发表了题为“Exogenous Hydrogen Sulfide Donors Suppress Neointimal Hyperplasia by Modulating Mitochondrial Dysfunction in Vascular Smooth Muscle Cells”的研究论文。该研究围绕ICAS相关血管重构中的VSMCs表型转换，系统探讨了线粒体靶向H2S供体AP39对线粒体功能异常和新生内膜增生的调控作用及其潜在分子机制。
研究结果
研究发现，PDGF-BB刺激可诱导VSMCs mtDNA D-loop区域高甲基化和线粒体内DNMT1表达升高，并促进ROS积累及Drp1 Ser616磷酸化，进而导致线粒体过度分裂、能量代谢障碍以及VSMCs由收缩型向合成型转换。通过去甲基化、清除ROS或抑制Drp1介导的线粒体分裂，均可不同程度改善上述异常变化。
进一步研究显示，线粒体靶向H2S供体AP39能够降低D-loop甲基化及线粒体DNMT1水平，减少ROS积累和Drp1活化，改善线粒体结构及氧化磷酸化功能，并抑制VSMCs异常表型转换。同时，AP39可部分恢复CSE介导的内源性H2S生成。动物实验进一步证实，局部应用AP39可明显减轻小鼠颈动脉结扎后的新生内膜增生。
图1 AP39通过调控线粒体功能抑制VSMCs表型转换及新生内膜增生的机制示意图
该研究表明，mtDNA D-loop高甲基化介导的ROS积累和Drp1依赖性线粒体分裂可能是促进VSMCs表型转换及新生内膜增生的重要机制，而线粒体靶向H2S供体AP39可通过多层次改善线粒体功能发挥血管保护作用。这一研究为ICAS相关血管重构的机制研究及线粒体靶向干预提供了新的实验依据。硕士研究生李晨卿（现就读于南昌大学第二附属医院神经外科博士）和何艳艳为共同第一作者，李天晓教授和贺迎坤教授为共同通讯作者。
参考文献：
1. Chen LH, Spagnolo-Allende A, Yang D, et al. Epidemiology, Pathophysiology, and Imaging of Atherosclerotic Intracranial Disease. Stroke. 2024;55(2):311-323.
2. Tang HY, Chen AQ, Zhang H, et al. Vascular Smooth Muscle Cells Phenotypic Switching in Cardiovascular Diseases. Cells. 2022;11(24):4060.
3. Polhemus DJ, Lefer DJ. Emergence of Hydrogen Sulfide as an Endogenous Gaseous Signaling Molecule in Cardiovascular Disease. Circulation Research. 2014;114(4):730-737.
4. Szczesny B, Módis K, Yanagi K, et al. AP39, a novel mitochondria-targeted hydrogen sulfide donor, stimulates cellular bioenergetics, exerts cytoprotective effects and protects against the loss of mitochondrial DNA integrity in oxidatively stressed endothelial cells in vitro. Nitric Oxide. 2014;41:120-130.
第一作者简介
李晨卿
郑州大学省医临床医学院神经外科硕士研究生，主要从事神经系统疾病相关基础研究，参与脑血管病、血管重构及线粒体功能相关研究
以共同第一作者身份在《Translational Stroke Research》发表1篇SCI论文，于《中华神经外科杂志》发表中文论文1篇
何艳艳
河南省人民医院
医学博士，河南省人民医院助理研究员，从事脑血管病的临床及基础相关研究
郑州市卒中学会第一届神经介入分会委员、《中国组织工程研究》杂志社医工融合联盟委员
主持省级项目3项；参与获批河南省科技成果一等奖在内的省厅级奖励2项；以第一或共同第一作者发表10余篇SCI，2篇中华核心；获批专利8项，其中发明专利1项
通讯作者简介
李天晓 教授
河南省人民医院
医学博士，主任医师、教授，博士生导师，获国务院特殊津贴专家，河南省人民医院、河南省脑血管病医院首席专家
担任国家卫健委神经疾病质控专家委员会委员、国家卫健委能力提升及继续教育中心神经介入专委会副主任委员、中国卒中专科联盟副主席、中国医师协会介入医师分会副会长、中国医师协会神经介入专委会副主任委员、中国卒中学会神经介入专业委员会副主任委员、河南省医学科普学会副会长、河南省医师协会神经介入专委会主任委员、河南省医学会介入治疗专委会首任主任委员
《Journal of Interventional Medicine》杂志主编、《Frontiers in Neurology》执行主编、《介入放射学杂志》副主编、《中华介入放射学杂志》副总编辑
在《中华放射学杂志》、《Neurology》、《J Vasc Surg》等杂志和全国学术会议上发表学术论文200余篇
主编和参编了《恶性肿瘤介入治疗学》、《介入医学》等十余部专著，主持和参与了多项国家和省部级课题，获得省部级成果奖多项
贺迎坤 教授
河南省人民医院
河南省人民医院教育培训部副处长，脑血管病科主任
中原名医、医学博士，博士生导师，博士后合作导师，美国梅奥医学中心访问学者
享受河南省政府特殊津贴专家，河南省青年科技奖获得者，河南省优秀青年科技专家，河南省中青年学科带头人，河南省卫生系统十大杰出青年，河南省中青年卫生科技创新人才，河南省脑血管介入创新工程技术研究中心负责人，河南省脑血管病国际联合实验室负责人
担任河南省医学会介入治疗学分会委员兼青委主委，中国医师协会介入医师分会青委副主委，世界神经介入放射联合会高级会员，世界卒中学会高级会员，中国卒中学会复合手术专委会委员，中国卒中专科联盟动脉粥样硬化专委会委员、郑州市卒中学会神经介入分会主任委员等学术职务
《Exploration》、《EngMedicine》、《介入放射学杂志》、《中华介入放射学杂志》编委，《JVIR》中国编辑顾问；《Radiology》、《Advanced Science》、《JNIS》等杂志审稿专家
持国家自然科学基金面上项目和省重点研发计划在内的课题10余项、工程院、科技部和教育部项目评审专家；编写国际和国内专家共识4部，第一或通讯作者发表文章100余篇；获省科技进步奖一等奖在内的5项
从事包括颅内动脉粥样硬化狭窄、脑动脉瘤、颈动脉狭窄、急性脑卒中、脑动脉闭塞、静脉端狭窄以及脑脊髓血管畸形等各种脑血管病的介入治疗
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