轻型缺血性卒中(minor ischemic stroke,MIS)通常指美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分<6分的急性缺血性卒中[1]｡既往研究显示,MIS约占缺血性卒中的50%,为最常见的卒中类型[2]｡MIS发病时症状轻微,易被忽视,临床关注较少｡然而,研究显示,10%~30%的MIS患者可出现症状进展,且影响预后[3-5]｡

既往研究表明,合并大血管闭塞(large-vessel occlusion,LVO)是导致MIS症状进展的主要原因之一[6]｡尽管急诊血管内治疗已成为急性LVO患者的标准治疗方式之一,且适应证范围不断拓展[7-10],但MIS患者合并LVO行急诊血管内治疗的疗效仍存在争议[11-12]｡对于出现症状进展且在发病24h时间窗内的合并LVO的MIS患者按照现有指南进行多模态影像学评估筛选后行血管内治疗可能获益[10]｡而对于发病超24h合并LVO的进展性MIS患者行血管内治疗目前仍缺乏足够的循证依据｡本研究旨在评估发病超24h合并LVO的进展性MIS患者行补救性血管内治疗的有效性和安全性,并分析其预后的影响因素｡

回顾性连续纳入2020年6月至2025年9月于皖南医科大学第一附属医院(弋矶山医院)神经内科就诊的发病超24h合并LVO的进展性MIS患者｡本研究方案经皖南医科大学第一附属医院(弋矶山医院)医学伦理委员会审核批准[伦理审批号:(2025)伦审研第(264)号]｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)发病时符合MIS的诊断[1],NIHSS评分<6分;(3)发生症状进展:发病后7d内NIHSS评分较入院时增加≥4分[13];(4)症状进展时非对比CT(non-contrast CT,NCCT)检查示Alberta卒中项目早期CT(Alberta stroke program early CT,ASPECT)评分≥3分[14];(5)发病至置鞘时间>24h;(6)影像学(CT血管成像或MR血管成像)证实存在前循环LVO(包括颈内动脉､大脑中动脉M1段)｡

排除标准:(1)发病前改良Rankin量表(mRS)评分>1分[10];(2)症状进展时复查头部CT示颅内出血(包括脑实质内､蛛网膜下腔､硬膜下及硬膜外血肿)或脑梗死出血性转化;(3)严重合并症(包括预期寿命不足6个月的恶性肿瘤,严重心､肺､肾､肝功能不全,凝血功能障碍及血小板减少症)｡

收集所有患者的基线及临床资料,包括性别､年龄､既往史(高血压病[15]､糖尿病[16]､心房颤动[17]､高脂血症[18]､冠心病[19]､卒中史[20])､吸烟史[21]､饮酒史[22]､急性卒中Org 10172治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型[23][大动脉粥样硬化型､心源性栓塞型和其他(小动脉闭塞型､少见原因型及不明原因型)]､是否静脉溶栓､闭塞血管部位(颈内动脉､大脑中动脉M1段)､发病至症状进展时间､入院时NIHSS评分､症状进展时NIHSS评分､症状进展时ASPECT评分､出院时NIHSS评分､发病后90d mRS评分､症状进展后或术后24h内症状性颅内出血(symptomatic intracranial cerebral hemorrhage,sICH)发生情况｡入院时NIHSS评分是指患者本次急性缺血性卒中局灶神经功能缺损症状首次出现,入院后由接诊医师按照NIHSS完成的神经功能缺损程度评分｡症状进展指患者发病7d内出现神经功能恶化,定义为症状进展时NIHSS评分较入院时增加≥4分｡sICH的定义采用海德堡出血分类标准,即新发颅内出血同时伴有NIHSS评分较入院时增加>4分或NIHSS单项评分增加>2分[24]

所有患者根据治疗方式分成血管内治疗组和药物治疗组,治疗方式选择参考相关临床指南及专家共识[1,10]｡

1.3.1 药物治疗组治疗方案:药物治疗组患者按照《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》[25]推荐方案给予最佳药物治疗｡发病时符合静脉溶栓指征的患者行阿替普酶或替奈普酶静脉溶栓治疗;不符合静脉溶栓适应证的患者,根据TOAST分型进行个体化治疗:对于大动脉粥样硬化型患者,入院后每日口服阿司匹林100mg联合氯吡格雷75mg双抗治疗;对于心源性栓塞型患者,尽早口服利伐沙班15mg/d抗凝治疗;对于其他原因型患者入院后每日口服阿司匹林100mg联合氯吡格雷75mg双抗治疗｡症状进展后的药物治疗策略包括继续原用药策略不变或更换为不同组合的口服抗血小板聚集或抗凝方案,或启动肠外抗凝剂或抗栓药,如直接静脉泵入凝血酶抑制剂或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂｡

1.3.2 血管内治疗组治疗方案:患者接受药物治疗及血管内治疗,药物治疗方案同药物治疗组,患者症状进展后予以补救性血管内治疗｡首选局部麻醉,如病情需要,可使用清醒镇静方式(如右美托咪定或地西泮持续静脉泵入)进行麻醉｡对于预计使用清醒镇静剂后术中配合也较差､使用清醒镇静剂高危或气道情况高危(如气道塌陷)患者可在全身麻醉下行血管内治疗｡

优先选择股动脉穿刺入路,可使用长鞘,导引导管或球囊导引导管建立手术通路｡明确血管闭塞部位后评估血管代偿情况､血栓负荷及闭塞血管形态,根据病变特征和术者判断选择以下血管内治疗方式:支架取栓､抽吸取栓､支架联合抽吸取栓､球囊扩张和(或)支架置入等｡闭塞血管开通后需观察20~30min,若前向血流维持良好[脑梗死溶栓(thrombolysis in cerebral infarction,TICI)分级2b~3级]则结束手术｡若前向血流难以维持(TICI分级0~2a级),需行补救性治疗(球囊扩张或支架置入),若多次血管内治疗操作后血管仍再通失败(TICI分级0~2a级),则需要术者综合考虑手术风险和获益后终止手术｡

由经过培训且不了解患者分组情况的健康管理人员以面对面或电话随访方式评估患者的神经功能及临床结局,包括发病时､症状进展时､出院时NIHSS评分和发病后90dmRS评分｡主要有效性结局指标为发病后90d良好预后(mRS评分0~2分)率｡次要有效性结局指标为出院时NIHSS评分和出院时与症状进展时NIHSS评分的差值(ΔNIHSS评分)｡安全性结局指标包括进展后或术后24h内sICH发生率和发病后90d病死(mRS评分6分)率｡

采用SPSS29.0及R4.4.1版软件对数据进行统计学分析｡采用Kolmogorov-Smirnova检验评估计量资料是否符合正态分布,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡分类变量以例(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡基于性别､年龄､既往史(高血压病､糖尿病､心房颤动､高脂血症､冠心病､卒中史)､吸烟史､饮酒史､TOAST分型､是否静脉溶栓､闭塞血管部位､首次发病至症状进展时间､发病时NIHSS评分､进展时NIHSS评分､进展时ASPECT评分,采用最邻近匹配法,按照1∶1的比例和0.2的卡钳值对血管内治疗组和药物治疗组进行倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM),由R语言生成PSM数据集进行分析,采用McNemar检验或配对Wilcoxon符号秩检验对匹配后两组基线及临床资料进行比较｡以PSM前患者发病后90d良好预后为因变量,以良好预后与不良预后患者组间比较差异有统计学意义的因素及性别､发病至症状进展时间为混杂因素纳入多因素Logistic回归模型(采用向后校正法)进行分析,评估发病超24h合并LVO的进展性MIS患者发病后90d良好预后的影响因素｡

共纳入107例发病超24h合并LVO的进展性MIS患者,年龄40~87岁,平均(66±11)岁,男77例,女30例,其中血管内治疗组67例,药物治疗组40例｡1∶1 PSM后,血管内治疗组与药物治疗组各29例｡

本研究显示,对于以MIS起病,出现症状进展后超24h时间窗并且合并LVO的患者行补救性血管内治疗或可改善预后｡在安全性方面,药物治疗组与血管内治疗组sICH发生率及发病后90d病死率差异均无统计学意义(均P>0.05)｡1∶1 PSM后,与药物治疗组比较,血管内治疗组发病后90d良好预后患者比例及出院时NIHSS评分较入院时改善方面均更优(均P<0.05),且两组sICH发生率及发病后90d病死率差异无统计学意义(均P>0.05),多因素Logistic回归分析显示,血管内治疗为发病超24h合并LVO的进展性MIS患者发病后90d良好预后的影响因素(OR=3.72,95%CI:1.32~10.51,P= 0.013)｡

两项大型卒中登记研究结果显示,约半数急性缺血性卒中为MIS[2,26]｡相较于单纯药物治疗,MIS患者发病后早期(24h内)行再灌注治疗(单纯静脉溶栓､血管内治疗)在改善预后方面并未显示出优势[27-29]｡近期,替奈普酶对比标准药物治疗血管闭塞型轻型缺血性卒中2(tenecteplase versus standard of care for minor ischaemic stroke with proven occlusion 2,TEMPO-2)研究纳入886例发病12h内合并颅内血管闭塞的MIS患者,评估静脉注射替奈普酶相较于标准抗血小板聚集药物治疗的优效性,结果显示,替奈普酶治疗后90d恢复至发病前mRS评分的患者比例为72%(309/432),标准药物治疗组为75%(338/452),二者差异无统计学意义(P=0.29)[30]｡因此,目前对于MIS的早期再灌注治疗的临床实践仍多持保守态度｡

然而,有研究显示,10%~30%的MIS患者会出现症状进展,而LVO是MIS后发生症状进展的重要原因[6]｡Boulenoir等[31]纳入189例合并孤立颈内动脉闭塞的MIS患者,结果显示,32%(60/189)的患者在发病24h至7d内发生神经功能恶化(NIHSS评分较入院时增加≥4分)｡韩国一项研究纳入94例前循环LVOMIS患者,结果显示,发病3d内神经功能恶化发生率达39.4%(37/94)[32]｡MIS患者出现症状进展时,多已错过静脉溶栓时间窗,若确诊合并LVO,行补救性血管内治疗或可作为一个重要选择｡对于发病后24h内症状进展的MIS患者,参照既往研究及目前指南进行影像学评估筛选后,仍可考虑行补救性血管内治疗[8-10]｡但MIS患者多无法第一时间就医或首诊于初级卒中中心,导致其在症状进展后就诊时已超急诊血管内治疗时间窗,且部分患者的症状进展发生在首次发病24h后,但目前关于发病后超24h行血管内治疗仍缺乏高级别循证医学证据支持｡

本研究结果显示,与药物治疗组比较,发病超24h且合并LVO的进展性MIS患者行补救性血管内治疗可改善患者发病后90d预后;此外,血管内治疗组出院时NIHSS评分更低,且较症状进展时NIHSS评分改善程度(ΔNIHSS评分)也明显更优(均P<0.05),提示对于此类患者,在症状进展后及时行补救性血管内治疗或可快速改善患者神经功能｡

既往针对合并LVO发病超24h缺血性卒中患者的观察性研究结果表明,与单纯药物治疗比较,血管内治疗可增加发病后90d良好预后(mRS评分0~2分)患者比例,但也增加了患者术后sICH的发生率(均P<0.05)[33-35]｡本研究PSM前,血管内治疗组2例发生sICH,对照组未发生sICH,两组sICH发生率差异无统计学意义(P=0.527),但该结果可能受样本量较小的影响｡另外2项关于进展性MIS发病超24h行血管内治疗的研究分别纳入58､45例患者,结果显示,药物治疗组与血管内治疗组在出现症状进展或术后24h内sICH发生率方面差异无统计学意义(P>0.05),可能为不同研究中患者人群特征及样本量不同所致[36-37]｡虽然血管内治疗可能增加发病后超24hLVO患者的sICH发生率,然而上述观察性研究的结果仍提示其可改善患者发病后90d预后｡

目前超24h时间窗的血管治疗研究主要依赖于缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3, DEFUSE3)和扩散加权成像(DWI)或CT灌注(CT perfusion, CTP)成像联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者采用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo, DAWN)的成像评估标准,该标准依赖CTP或MR灌注评估缺血半暗带和梗死核心之间的不匹配[8-9,38]｡尽管精准的灌注影像学筛选可优化患者筛选策略,但严格的筛选标准也可能降低可能从血管内治疗中获益的患者比例,使血管内治疗的获益人群受限｡此外,评估CTP或MR灌注的影像学软件和24h技术支持尚无法在各级医院中普及｡本研究仅采用基于术前NCCT的ASPECT评分≥3分的简单成像工作流程筛选患者,符合Nguyen等[39]提出的基于NCCT选择适合行血管内治疗患者的可行性,具有广泛的临床适用性,有利于不具备高级影像学评估能力的医院筛选可能从血管内治疗中获益的患者｡

本研究存在一定局限性｡首先,本研究为非随机分组的回顾性研究,存在选择偏倚和分配偏倚,可能影响结果的普适性,导致对治疗效果的错误估计;本研究纳入的患者无法准确代表更广泛的人群;其次,本研究纳入患者的基线及临床资料有限,尽管对文中提到的基线与临床资料进行了1∶1 PSM,但仍存在不匹配的其他基线资料的可能,且研究样本量小也限制了统计学分析的可靠性｡本研究结果需进一步开展大规模､前瞻性､随机对照试验验证｡目前,多项正在进行的临床试验旨在评估超24h时间窗行血管内治疗与标准药物治疗相比的疗效和安全性,来自中国和美国的3项研究:延长时间窗机械取栓治疗LVO试验(LVO treated in extended time with mechanical thrombectomy trial, LATE-MT; NCT05326932)､发病超24h卒中患者血管内取栓联合药物治疗与单纯药物治疗对比(medical management with endovascular thrombectomy versus medical management alone in patients presenting beyond 24h of last known well,SELECT LATE; NCT07115940)及前循环大血管狭窄致急性缺血性卒中超24h血管内治疗(endovascular treatment beyond 24h for acute ischemic stroke caused by anterior circulation large vessel stenosis, EVT-BELATED; NCT06959199)研究拟纳入前循环大血管闭塞或狭窄的超24h窗卒中患者｡中国超时间窗血管内治疗急性基底动脉闭塞(basil arartery occlusion Chinese endovascular trial in the extended time window, BAOCHE2; NCT06560203)研究旨在评估对于发病24~72h内的基底动脉闭塞患者行机械取栓是否优于单纯药物治疗｡此外,LVO型进展性急性MIS补救性取栓治疗(rescue endovascular therapy for progressive acute MIS with LVO, RESCUE END-LOW; NCT06155032)和延长时间窗内基底动脉闭塞所致进展性急性MIS补救性血管内治疗临床试验(trial of rescue endovascular treatment for progressive acute MIS with basilar artery occlusion with extended time window, RESCUE-BAO; NCT06843356)旨在评估血管内治疗联合最佳药物治疗与单纯药物治疗相比是否可改善发病7d内症状进展的MIS患者预后｡上述随机对照研究的结果有望为超24h时间窗LVO卒中及进展性MIS患者的治疗带来新的循证医学证据｡