缺血性卒中具有高致残率和高病死率,是威胁全球公共卫生的重大疾病[1]｡尽管血管内治疗提高了缺血性卒中患者的血管再通率,但仍有部分患者在血管成功再通后神经功能改善不理想[2-3]｡探索神经元死亡及继发性脑损伤的深层病理机制或有助于发现再灌注治疗的神经保护靶点｡铁死亡为一种铁依赖性､以脂质过氧化为特征的调节性细胞死亡方式,其核心机制涉及谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase4,GPX4)功能受损､脂质活性氧致死性累积､铁稳态失衡及细胞抗氧化防御能力下降[4-5]｡脑缺血-再灌注后脑组织内铁稳态失衡与氧化应激增强共同构成了诱发细胞铁死亡的重要微环境,而特异性阻断该过程可在一定程度上减轻脑损伤并改善神经功能结局[6-7]｡

近年来,针对缺血性卒中铁死亡的相关研究不再局限于铁积聚和脂质过氧化,而是逐步拓展至多种相互关联的机制,包括胱氨酸/谷氨酸反向转运系统/谷胱甘肽/GPX4抗氧化防御通路失衡､长链脂酰辅酶A合成酶长链家族成员4(Acyl-CoA synthetase long-chain family member4,ACSL4)介导的多不饱和脂肪酸磷脂重塑､铁死亡抑制蛋白1等GPX4非依赖性防御通路异常及铁死亡与氧化应激之间的双向促进作用[8]｡此外,铁死亡相关损伤并非局限于单一神经元层面,还与血-脑屏障破坏､胶质细胞与神经元之间的异常相互作用及神经血管单元失衡密切相关[9]｡

本研究拟对缺血性卒中与铁死亡相关研究进行文献计量学和可视化分析,客观呈现该领域的研究现状､核心贡献群体､研究热点和趋势,以期为后续研究选题及临床转化提供参考｡

本研究数据来源于Web of Science数据库核心合集｡采用主题词检索方式,具体检索式为:TS=(“Ischemic stroke”OR“Brain ischemia” OR “Cerebral ischemia” OR “Cerebral infarction” OR“Stroke” OR “MCAO”OR“Middle cerebral artery occlusion”) AND (“Ferroptosis”)｡检索时间为Web of Science数据库建库至2025年12月8日｡

纳入标准:(1)文献内容为缺血性卒中铁死亡相关研究;(2)文献类型为论著或综述;(3)语种限定为英语｡

排除标准:(1)仅涉及缺血性卒中或铁死亡单一主题而未体现二者关系的文献;(2)会议摘要､会议论文及重复发表文献;(3)题名､摘要或正文内容与本研究主题明显不符的文献;(4)关键信息缺失,无法用于CiteSpace分析的文献｡

由2名研究人员根据文献题名进行初步筛选后结合摘要进行二次筛选,必要时阅读全文后最终判定是否纳入｡二者存在分歧时由第3名研究人员参与讨论后决定｡

将检索结果以“全记录与引用的参考文献”形式导出为纯文本文件｡将导出的源数据导入CiteSpace 6.3.R1软件,利用软件内置的“Remove Duplicates”功能进行去重处理并对国家､机构､作者､关键词等信息进行同义词､大小写､单复数形式及表达方式等方面的标准化清洗｡

应用CiteSpace 6.4.R1软件对纳入的文献进行文献计量学与可视化分析｡时间设定为Web of Science数据库首篇相关文献发表年1月1日至2025年12月8日,时间切片设置为1年｡节点类型分别选取国家､机构､关键词和参考文献｡节点选择标准采用g-index(k=25)｡g-index为CiteSpace常用的默认节点选择方式,可通过缩放因子k灵活控制各时间切片的网络规模,从而在信息保留与图谱清晰度之间取得平衡[10]｡网络裁剪采用Pathfinder和Pruning the merged network｡Pathfinder可删除冗余连线､保留最显著的连接关系,减少网络复杂度并提高图谱可解释性;对合并网络进一步裁剪,有助于在时间切片整合后突出关键结构及演进路径[11]｡

主要分析指标包括国家､机构的文献发表数量､中介中心性､合作网络关系及关键词出现频次､共现关系､聚类和文献共被引情况｡采用国家和机构合作网络图谱反映不同国家或机构之间的合作关系｡以中介中心性评价节点在合作网络中的连接作用,中介中心性>0.10的节点为具有重要连接作用,并在图谱中以紫色外环显示[12]｡通过关键词出现频次和共现分析识别研究领域的研究热点,两个关键词在同一文献中同时出现表明二者存在共现关系[11]｡通过关键词聚类分析归纳关键词网络中的主要主题模块,聚类编号由CiteSpace自动生成,编号越小表示该聚类规模越大[12]｡文献共被引分析用于识别该领域的知识基础,两篇文献同时被后续文献引用则二者存在共被引关系,共被引频次越高表明该文献在该领域中的基础性或影响力越强[11]｡

本研究基于Web of Science核心合集数据库对缺血性卒中铁死亡相关文献进行了文献计量学和可视化分析,结果显示,截至2025年12月8日,该领域共发表相关文献413篇,首篇相关文献发表于2017年｡2017—2025年,年度文献发表数量整体呈持续增长趋势,且2020年后增长较为明显,提示缺血性卒中铁死亡相关研究由早期探索阶段逐步进入快速发展阶段｡

缺血性卒中铁死亡领域发表文献的国家和机构分布呈现较明显的地域集中特征｡国家分析显示,中国相关文献发表数量居首位,明显高于其他国家,表明我国研究者在缺血性卒中铁死亡研究中具有较高参与度和较强产出能力｡机构分析显示,文献发表数量位居前列的机构主要来自中国,表明国内多个机构在该研究方向形成较稳定的研究积累｡国家合作网络分析显示,德国和荷兰的中介中心性最高,均为0.38,提示虽然中国在发表文献数量方面占据优势,但德国､荷兰等国家在连接不同合作群体方面发挥了较强作用｡未来我国研究团队在保持研究产出优势的同时,仍需进一步加强国际合作,以提升研究成果的国际影响力和学术传播能力｡

关键词共现分析结果反映了该领域的主要研究热点｡出现频次排名前10位的关键词包括oxidative stress(氧化应激)､cell death(细胞死亡)､lipid peroxidation(脂质过氧化)､iron(铁)､GPX4､apoptosis(凋亡)､inflammation(炎症)､iron metabolism(铁代谢)､iron overload(铁超载)和autophagy(自噬),其中oxidative stress(氧化应激)､cell death(细胞死亡)和lipid peroxidation(脂质过氧化)的出现频次位居前3位,表明该领域研究主要围绕缺血性卒中后铁依赖性损伤､抗氧化防御障碍和脂质过氧化展开｡氧化应激和脂质过氧化是脑缺血-再灌注后铁死亡发生的重要病理基础,而GPX4功能下降则反映了细胞抗脂质过氧化防御能力受损[5-7]｡此外,apoptosis(凋亡)和inflammation(炎症)等关键词的出现提示铁死亡相关研究并非孤立于其他细胞死亡方式和炎症反应之外,而是与缺血半暗带内多种损伤过程共同构成复杂的继发性脑损伤网络[18]｡

关键词聚类分析进一步揭示了该领域研究热点的结构特征｡聚类分析结果显示,氧化应激(oxidative stress)､血-脑屏障(blood-brain barrier)､ACSL4､FSP1和天麻素(gastrodin)构成了目前缺血性卒中铁死亡研究的主要主题｡氧化应激(oxidative stress)聚类与高出现频次关键词结果一致,提示氧化损伤仍是该领域最基础且集中的研究主题｡血-脑屏障(blood-brain barrier)聚类的出现提示相关研究已不再局限于单一细胞内铁死亡过程,而是逐步延伸至神经血管单元层面｡缺血性卒中后血-脑屏障破坏与炎症细胞浸润､脑水肿和继发性组织损伤密切相关,铁死亡相关机制也可能通过影响脑微血管内皮细胞和血管完整性参与血-脑屏障破坏[9]｡因此,血-脑屏障可能是连接分子机制研究与疾病结局评估的重要切入点｡ACSL4和FSP1聚类的出现反映了缺血性卒中铁死亡领域机制研究的进一步深化｡ACSL4可能通过影响多不饱和脂肪酸磷脂代谢提高细胞对脂质过氧化和铁死亡的敏感性[13,19,22]｡FSP1是独立于GPX4之外的重要抗铁死亡防御分子,可通过辅酶Q10相关抗氧化机制抑制脂质过氧化反应[23-25]｡本研究显示,ACSL4和FSP1形成了相对独立的关键词聚类,提示缺血性卒中铁死亡研究逐步转向对关键分子调控通路的解析｡天麻素(gastrodin)聚类的出现提示天然活性成分干预是该领域的研究热点｡已有研究显示,天麻素可能通过调节胱氨酸/谷氨酸反向转运系统轻链亚基/GPX4､ACSL4/溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B-AlkB同源蛋白5-谷氨酸-半胱氨酸连接酶调节亚基等通路减轻缺血性卒中相关铁死亡损伤[26-27]｡除天麻素外,黄芩素､山奈酚､香芹酚､二氢杨梅素和白藜芦醇等天然活性成分可能通过调节氧化应激､铁代谢和GPX4相关通路影响铁死亡过程[28-29]｡但天麻素及其他天然活性成分在缺血性卒中抗铁死亡中的作用机制和转化价值仍需更多基础研究和临床前研究进一步验证｡

文献共被引分析显示,共被引频次排名前列的文献主要为铁死亡基础机制综述､缺血性卒中神经元死亡机制综述及ACSL4､核受体共激活因子4(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)和GPX4相关机制研究,该结果提示,缺血性卒中铁死亡相关研究的基础主要由铁死亡发生机制的基础研究和缺血性卒中铁死亡调控的机制研究构成｡Cui等[13]关于ACSL4促进缺血性脑损伤和神经炎症的研究共被引频次最高,提示ACSL4相关脂质过氧化机制在该领域中具有较高影响力｡Li等[16]关于NCOA4介导铁蛋白自噬研究的共被引频次也位居前列,表明铁稳态失衡和铁蛋白自噬是缺血性卒中铁死亡研究的重要基础｡

基于本研究结果,未来或可从以下几方面对缺血性卒中铁死亡进一步探究｡(1)围绕溶质载体家族7成员11/GPX4､ACSL4､FSP1､NCOA4等关键通路,基于不同细胞类型和不同病程阶段开展更为精准的机制验证[9];(2)进一步关注血-脑屏障､胶质细胞-神经元相互作用和神经血管单元整体损伤,避免将缺血性卒中铁死亡简单理解为单一神经元内事件[30];(3)发展具有血-脑屏障穿透能力和脑靶向性的纳米载体､工程化外泌体及其他递送策略,以提高抗铁死亡干预的靶向性和有效性[31];(4)加强铁死亡相关生物标志物在急性缺血性卒中治疗场景中的前瞻性验证,明确其与神经功能恢复､预后评估及死亡风险之间的关系[32]｡

本研究存在一定局限性:(1)数据仅来源于Web of Science核心合集数据库,且仅纳入英文论著和综述,可能存在选择偏倚;(2)题名和摘要的人工筛查可能受到研究人员主观判断影响;(3)文献计量学结果在一定程度上依赖于分析工具､算法和参数设置,不同软件､阈值和裁剪方法可能影响网络结构､聚类结果和热点识别｡因此,本研究结果主要适用于从宏观层面分析该领域的整体格局､研究热点和演进趋势,对于具体机制重要性和临床应用价值的判断仍需结合基础实验和临床研究进一步验证｡