《Neurotherapeutics》2026,Volume 23,Issue 6

doi：10.1016/j.neurot.2026.e00958

弥漫性胶质瘤是欧美成人发病率最高的原发性脑肿瘤。新确诊患者的首选治疗为最大范围安全切除手术；减瘤手术已被证实能够改善既往分类为低级别、高级别胶质瘤患者的生存结局。残留肿瘤体积越小，患者生存期越长，这一现象为切除手术的肿瘤学价值提供依据，无论肿瘤残留是术中不得已遗留，还是因毗邻脑关键结构而刻意保留，均存在该关联。但若大范围切除造成新发严重神经功能缺损，则会抵消手术带来的肿瘤学获益。因此外科决策的核心，是审慎权衡切除带来的抗肿瘤获益与患者功能恶化风险。即便采用高强度多模式综合治疗，胶质瘤几乎均会复发，现有手术及药物手段尚无法根治这类呈浸润性生长的疾病，故术中必须保护患者神经功能与生活质量，这一点尤为重要。

如今大量辅助技术支撑外科医生实现充分切除，同时减少功能损伤：既包含脑功能区精准定位手段，也有超越常规MRI视野、勾画肿瘤边界的高级成像与荧光技术。同时，肿瘤生物学认知不断加深，术中可快速获取肿瘤分子特征，辅助筛选适合扩大切除的患者。外科领域由此迈入精准神经肿瘤时代，但也对外科医生的手术决策提出更高要求。本综述总结不同胶质瘤亚型的手术切除证据，探讨优化外科决策的当代策略、术中各类辅助技术，同时阐述现存挑战与未来研究方向。

IDH野生型4级胶质母细胞瘤

IDH野生型胶质母细胞瘤占成人胶质瘤60%，预后差，中位总生存期仅12-17个月。该肿瘤在T1加权磁共振上常表现为显著强化，传统手术目标是完整切除强化灶。多项前瞻性二次分析与多中心回顾研究证实：尽可能切除强化病灶，可改善肿瘤控制效果，该获益独立于后续辅助治疗方案。近十年重要发现：向强化灶以外的非强化肿瘤区域扩大切除（超最大切除），可进一步延长生存期。

RANO-resect工作组提出四层级切除程度分类标准，同时纳入残留强化肿瘤体积与非强化肿瘤体积，已在多个患者队列证实其预后价值。该标准不再采用肿瘤相对切除比例，而把绝对残留肿瘤体积作为肿瘤学评估的核心外科指标。按照这套分级：强化灶完整切除（残留0 cm³）患者中位总生存期约19个月；进一步将非强化肿瘤残留缩减至＜5 cm³，即定义为超最大切除，其中位总生存期可达24个月。仅行活检的患者预后最差；但需注意存在混杂因素：选择活检的患者往往基线神经缺损重、身体衰弱，本身预后更差。

2-3级IDH突变型星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤

相较于IDH野生型胶质母细胞瘤，WHO 2-3级IDH突变型胶质瘤病程显著更长：星形细胞瘤患者生存期常超过7-10年，1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤可达10-15年。分子病理时代之前，挪威两项神经肿瘤中心的回顾性准随机对照研究就证实早期最大范围安全切除优于单纯活检：A中心多采取活检策略，B中心优先手术切除；两组人口学与临床基线可比，结果显示接受切除手术的患者生存期更长。按照2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类重新对肿瘤分型后，该结论依旧成立。

IDH突变型肿瘤MRI常无强化或仅微弱强化，手术靶区为T2/FLAIR高信号的肿瘤区域。RANO-resect工作组建立适用于该类肿瘤的四级切除分级，基于术后T2/FLAIR残留绝对体积，经过大样本多中心队列建立并外部验证预后效能。若术前存在强化病灶，术后仍残留强化成分，则预后差，与大量非强化肿瘤残留的不良结局相当。WHO 2级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤均可从超最大切除中生存获益。切除获益受1p19q共缺失状态影响：星形细胞瘤患者，残留非强化肿瘤体积越低，生存曲线约3-5年后显著分开；而1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤，生存曲线分离发生在5-7年之后，且组间差异幅度更小。目前尚无前瞻性随机对照试验验证上述结论；但现有大量观察性证据支持扩大切除，开展随机对照试验存在伦理障碍。当下热点问题：随着IDH抑制剂越来越多地用于IDH突变型肿瘤辅助治疗，手术切除的肿瘤学价值应当如何重新权衡评估。

其他WHO 4级胶质瘤

WHO新版分类将既往“IDH突变型胶质母细胞瘤”重新命名为IDH突变型4级星形细胞瘤，相关研究多为小样本病例系列。单中心回顾队列提示，尽可能切除强化病灶可改善预后，支持实施最大安全减瘤手术；但是否需要对非强化区域做超最大切除以获得额外生存获益，尚无明确答案。成人弥漫中线胶质瘤，肿瘤位置深在中线结构，绝大多数病例无法实现有效切除，手术主要目的为获取病理，无明确生存获益。外科干预多为立体定向活检或部分切除，以缓解占位效应、获取分子病理指导后续辅助治疗。

个体化外科临床决策

选定切除方案后，除确定切除范围外，首要决策还包括选择活检还是直接切除。初诊病例，若术前影像诊断不明确，需先获得组织-分子病理才能够确定切除靶区；或肿瘤位置无法安全切除，优先选择活检。复发场景下，活检可以鉴别真性肿瘤进展与治疗相关改变（如假性进展、放射性坏死），检测治疗压力下肿瘤的分子演化，指导新辅助、靶向方案选择，也用于机会性临床试验入组。活检/切除的抉择，以及切除手术的预期范围，必须在多学科团队框架下结合多模态影像、肿瘤可切除性、分子分型、疾病临床进程以及患者意愿综合判断，做到个体化决策。

多项临床预后指标可与手术切除的抗肿瘤获益产生交互。术后神经功能状态是决定减瘤手术能否转化为生存获益的关键因素。常用评估工具包括Karnofsky功能状态评分（KPS）、ECOG体力状态评分；神经缺损评估工具如美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS），以及患者报告结局量表（PROM）。但不同量表评估维度不同，研究间难以横向对比，也没有统一的预后临界值。既往临床试验常将KPS≥70%作为术后接受辅助治疗的入组门槛；一旦出现严重术后神经功能障碍，导致患者无法耐受后续药物治疗，则手术获益将完全丧失。IDH突变的2（-3）级胶质瘤患者术后恢复时间更长，辅助治疗可适当延后，故短期术后功能下降带来的预后负面影响，相较于4级胶质瘤更小。即便如此，保护神经功能完整性仍是外科核心目标；不同外科医生对肿瘤可切除性的判断差异很大，是临床实践的一大难题。基线衰弱状态可反映机体生理储备，用于术前风险分层，预判术后能否维持足以接受辅助治疗的功能水平。

高龄究竟是独立不良预后因素，还是仅代表机体衰弱的替代指标，目前尚有争议。胶质母细胞瘤研究常将65-70岁作为年龄分界。扩大切除的生存获益在年轻患者中明确；老年人群证据相互矛盾：Teske等发现＞65岁患者完整切除强化灶仍有生存获益，但超最大切除无获益；而ANOCEF随机多中心试验显示70岁以上患者，切除对比活检未见生存优势。但该试验入组十分缓慢，11年仅纳入109例受试者，法国每年新发胶质母细胞瘤超过2000例，存在显著选择偏倚，解读结果需谨慎。传统观点认为低级别胶质瘤中年龄＞40岁提示高风险预后；新的分子研究提示，既往观察到的年龄效应很可能只是IDH野生型状态的替代标记物。

复发胶质瘤，目前没有证据支持超最大切除可以带来获益。强化灶切除的生存获益在MGMT非甲基化肿瘤中证据一致性更高，而MGMT甲基化肿瘤结果互相矛盾，提示切除手术带来的获益在非甲基化肿瘤中可能更突出。除MGMT之外，表观遗传分型进一步细化该关联：依据神经转录特征，胶质母细胞瘤分为高神经亚型、低神经亚型；高神经亚型完整切除强化灶生存获益显著，而低神经亚型仅需相对有限切除即可获得生存改善。以上证据提示，肿瘤表观遗传特征会调节手术切除的抗肿瘤效果，应当推动基于分子信息的外科策略。

过去二十年间，一系列术前、术中定位技术问世，实现术中脑功能保护。术前脑功能区定位依靠高级影像手段：功能磁共振（fMRI）、脑磁图（MEG）、弥散张量纤维束成像（DTI）、导航经颅磁刺激（nTMS）。

fMRI依靠血氧水平依赖信号反映神经元活动，定位皮层功能区；但肿瘤新生血管会干扰局部血氧信号，降低功能区判读特异性。MEG检测神经元同步放电产生的磁场，不受血管因素干扰，可无创定位功能皮层，解析语言网络架构。但fMRI与MEG主要用于皮层测绘，对皮层下纤维束显示能力有限，同时对设备技术条件要求高。

DTI依靠水分子在白质纤维内的各向异性扩散，可以识别皮质脊髓束、弓状束、视辐射，显示肿瘤及水肿造成的纤维移位。核心缺陷是交叉纤维问题：每个体素模型只假设单一主要扩散方向，无法解析交叉走行纤维，故对上纵束、额-枕下束、钩束、额斜束等参与高级语言功能的纤维显示不可靠，容易低估关键语言网络的范围。

nTMS通过经颅磁脉冲在皮层诱发电场，兴奋或抑制皮层功能，定位运动皮层、运动相关语言皮层（图1）。经验丰富的中心可根据nTMS结果设计骨窗、皮层切开位置与手术通路，辅助风险沟通；若术前nTMS排除运动皮层受肿瘤累及，可在不增加神经缺损风险前提下，实现更大范围肿瘤切除。

图1：nTMS用于术前脑功能测绘。MRI显示一例左额叶胶质母细胞瘤，T1加权序列（A）可见环形强化病灶，T2加权序列（B）未见明显水肿。利用nTMS重建显示皮质脊髓束（橙色；C）；结合专项语言测试，可显示上纵束（红色；D）。

所有术前定位技术，都面临术中脑移位造成空间配准失效的问题。以术中直接皮层下电刺激作为金标准，DTI定位皮层下锥体束灵敏度、特异度约90%；nTMS识别运动皮层空间精度＜10 mm。nTMS用于语言定位灵敏度、特异度波动于10-100%，但阴性预测值较高（57-100%），可用于指导手术规划；对于不适合清醒开颅的语言功能区病变，可以联合DTI+nTMS作为替代方案。

术中神经电生理监测+皮层/皮层下直接电刺激是保护神经功能的金标准，用于识别运动通路、语言功能区。经典皮层刺激基于Penfield范式：低频直接刺激暴露皮层，诱发短暂功能反应，标记功能区；现代皮层下定位更多使用脉冲串刺激界定白质纤维边界。运动诱发电位可经颅或直接皮层刺激诱发，通过肌肉针电极记录。清醒手术下运动皮层测绘多采用单极高频脉冲串刺激，也适用于皮层下定位，依靠刺激阈值判断距离皮质脊髓束的远近。清醒测绘最早用于癫痫手术，后应用于低级别胶质瘤，现在越来越多地选择性用于高级别胶质瘤病例。术中持续进行运动、语言测评，采用双极电刺激，电流焦点局限；电流从数毫安逐步上调，直到出现运动障碍、语言中断、错语、命名不能等阳性终点，以此划定功能边界；皮层下切除阶段维持同样刺激参数反复验证。

清醒术中测绘可以在靠近语言、运动功能区的肿瘤中，提高切除程度，降低远期严重神经缺损风险，进而改善总生存期与无进展生存期。对于语言相关肿瘤，清醒测绘术后6个月持续性语言缺损发生率仅1.6-2.3%，无论高级别、低级别胶质瘤均如此。清醒开颅存在禁忌：术前已经存在固定神经缺损、麻醉气道风险、术中患者疲劳、术中难治性癫痫。考虑到胶质母细胞瘤有限生存期，以及IDH突变型胶质瘤长达数十年病程，术中神经认知评估愈发重要；术中清醒测绘还可检测高级认知功能，包括语义加工、抑制控制、认知转换、社会认知、多任务处理，在充分沟通后可以将高级认知保护纳入手术目标。功能区低级别胶质瘤，即便采用清醒测绘，扩大切除后早期神经功能恶化发生率可高达80%；但绝大多数患者3个月内恢复至术前基线，部分患者功能甚至改善。一项纳入250 例高低级别胶质瘤的里程碑研究：清醒测绘后，术后早期语言功能恶化8.4%，运动功能化6.4%；但术后3-6个月随访，持续性语言缺损仅1.6%，运动缺损仅0.8%。充分证明直接电刺激+清醒测绘，对肿瘤-功能平衡的术中决策价值极高。

胶质瘤呈弥漫浸润生长，手术究竟该切到哪里一直是核心议题。上文所述超最大切除，不只针对MRI强化病灶，同时需要评估T2/FLAIR上非强化肿瘤残余；现有实践分为三类思路：①纯粹解剖切除，依照固定解剖边界（如颞叶切除）；②放射学驱动，在强化灶外设置固定影像边界（例如强化灶外扩1 cm）；③尚处于试验阶段，依据波谱、分子浸润标记物个体化确定切缘。

区分T2/FLAIR高信号是肿瘤浸润还是单纯血管源性水肿存在挑战；非强化肿瘤浸润相比水肿：更多累及灰质、脑实质内相对局灶扩张、偏离病灶偏心分布，高信号程度相对更轻。对IDH突变型非强化胶质瘤，超最大切除目标为完整切除T2/FLAIR异常肿瘤，甚至向原本未浸润脑实质适当拓展，可带来显著生存获益。胶质母细胞瘤的最大切除以强化灶为核心，IDH突变型肿瘤以T2/FLAIR高信号为靶区；未来超最大切除概念需要与能够真实反映肿瘤增殖浸润的影像学指标对齐。

将氨基酸PET-CT与常规MRI结合，可以识别超出MRI可见边界的胶质母细胞瘤浸润灶，既可以鉴别治疗后改变与肿瘤进展，也服务术前规划。¹⁸F-FET-PET是最常用示踪剂；新确诊胶质母细胞瘤中86%患者PET高代谢体积大于MRI强化体积；10%患者FET摄取甚至出现在FLAIR高信号范围之外。随机多中心GLIAA研究评估复发胶质母细胞瘤再放疗，靶区依据¹⁸F-FET-PET勾画，对比MRI勾画靶区，未见生存获益。但多项单中心回顾研究证实，术后FET-PET残留体积具备预后价值：即使MRI强化灶完全切除，术后FET-PET肿瘤体积＜1 cm³的胶质母细胞瘤患者生存期显著延长。推测GLIAA试验阴性不代表PET无效，而是复发后放疗本身疗效有限；PET更大价值或许在于术中神经导航，实现基于肿瘤代谢信息的最大化切除。

化学交换饱和转移磁共振（CEST-MRI）通过饱和可交换质子，间接检测低浓度代谢物，用于胶质瘤分级、分子亚型预判、鉴别复发与治疗改变、预后评估。酰胺质子转移CEST在放疗数周后间接反映蛋白浓度，对IDH野生、突变胶质瘤均有预后意义；胺CEST-EPI依靠检测肿瘤微环境pH，识别非强化肿瘤区域，与增殖标记物、复发模式相关。CEST具备显示分子层面肿瘤浸润范围的潜力，但仍需要高质量前瞻性临床试验明确对外科手术的指导价值。

术中识别残留肿瘤的工具包括术中磁共振（ioMRI）、5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）、荧光素钠荧光手术，以及术中超声（ioUS）。单中心前瞻性随机试验提示：ioMRI指导下完整切除率可达96%，而普通白光显微手术仅68%；ioMRI可在约1/3患者检出可切除残留肿瘤，继续扩大切除，且不加重神经功能损害。5-ALA口服后，肿瘤细胞内聚集荧光原卟啉IX；术中蓝光照射肿瘤区域呈现粉红色荧光，相比白光手术提升强化灶完整切除率，显著延长6个月无进展生存期。荧光引导手术会增加一过性神经功能损伤风险；但损伤大多可逆，扩大切除带来无进展生存期获益、降低再次手术率，整体收益大于短期风险。荧光素钠透过破坏的血脑屏障显影，专用滤镜下呈黄绿信号；高级别胶质瘤检测组织学肿瘤灵敏度约85%。一项包含347例高级别胶质瘤的回顾研究，荧光素钠组术后中位强化肿瘤残留0 cm³，白光组3.6 cm³，无进展生存期、总生存期均更优。209例患者回顾分析对比5-ALA和荧光素钠，两组切除程度、总生存期无差异。过去认为5-ALA荧光是肿瘤细胞特异性；但组织学、分子证据显示反应性星形胶质细胞、髓系细胞同样会富集原卟啉IX，对其肿瘤特异性提出质疑，仍需前瞻性研究对比两种荧光染料的切除效果、生存获益与成本。

一项314例前瞻性多中心平行对照试验对比ioMRI与5-ALA，两组完整切除率、术后残留肿瘤体积、生存结局相近；单中心回顾队列提示联合5-ALA+ioMRI相比单独ioMRI生存更佳，尚待前瞻性验证。

术中超声（ioUS）成本低廉，可以实时成像，同时识别强化、非强化病灶。荟萃分析提示检测残留肿瘤灵敏度72.2%，特异度93.5%；还可校正脑移位，改善导航配准精度。ioUS与5-ALA常互为补充；但ioUS对比ioMRI尚缺乏高质量头对头研究，现有小样本系列结论不一致。

术中冰冻切片是组织学判读金标准；但缺点明显：等待时间长，依赖经验丰富的神经病理医师；复发肿瘤组织异质性大，不适合评估手术切缘。受激拉曼组织学成像（SRH）无需染色，数分钟内在手术室生成近似HE染色的虚拟切片图像（图2）。基于SRH训练的大视觉基础模型模拟研究显示，其检出残留肿瘤的表现优于ioMRI与5-ALA；即使FLAIR高信号区域，SRH也可以区分水肿与肿瘤浸润。这提示ioMRI、5-ALA相比SRH，有可能遗漏安全可切除的密集肿瘤残余。但SRH指导下实现细胞层面完整切除，是否能够改变复发模式、延长生存，尚待前瞻性临床研究证实。

图2：术中拉曼光谱用于识别肿瘤切缘。图中展示拉曼光谱成像，上方为肿瘤核心区图像，下方为肿瘤切缘图像。图中分值为GliomaReveal；当手术切除范围越过肿瘤高密度浸润区域时，该分值随之下降。黄色十字准星代表神经导航探针的位置，参考术前MRI进行定位。

尽管IDH野生、IDH突变型肿瘤的超最大切除理念逐步兴起，但手术一旦造成功能下降，大范围切除的肿瘤学获益就会到达天花板。两项欧美多中心随机对照临床试验BOLD（NCT04243005，计划入组90例）与G-SUMIT（NCT04737577，计划入组72例）原本拟对比单纯完整切除强化灶，和强化灶外扩1 cm的超最大切除；两项试验均提前终止，学界期待汇总分析结果。仍有两项试验正在入组：日本FLAMINGO试验（1031230245）入组130例，评估“FLAIR切除术”（完整切除强化灶+至少切除20%周围FLAIR高信号病灶）；德国ATLAS/NOA-29 试验（00035314）入组178例新确诊颞叶胶质母细胞瘤，对比前颞叶切除与仅切除强化病灶。

纳米孔测序技术可在术中获取表观遗传甲基化信息，90分钟内完成肿瘤分子分型。鉴于表观亚型可以预测切除程度带来的生存获益，未来有望将纳米孔测序与拉曼光谱联合，实时指导术中切除边界。

外科研究正在关注胶质瘤浸润边缘，对应“微小残留病”概念；快速基因分型技术有望检出分子层面肿瘤切缘（图 3）。PCR新技术活检标本15-25分钟即可检出克隆性IDH1 R132H（占IDH突变95%）、TERT C228T/C250T（80%胶质母细胞瘤、97%少突胶质细胞瘤）、BRAF V600E等变异，作为肿瘤分子负荷替代标记物。一项44例胶质母细胞瘤单中心前瞻性研究，结合容积MRI切除评估，手术切缘快速PCR检测TERT启动子突变；实现分子切缘阴性的患者无进展生存期显著延长，总生存期呈改善趋势。

图3：胶质母细胞瘤分子切缘的空间多组学展示。导航活检取样，中央活检5-ALA荧光阳性，TERT突变等位基因频率41%；荧光阴性的切缘活检仍存在肿瘤浸润细胞，但纳米孔测序未达到诊断阈值；基因组特征符合IDH野生型胶质母细胞瘤。

新兴肿瘤神经科学领域的发现同样带来启发：胶质瘤重塑肿瘤周围神经微环境，相关神经元活动可术中记录；fMRI、MEG可解析脑区间同步神经活动，划分高、低功能连接区域。高功能连接区域样本突触形成增多，表现高神经表观特征。临床层面，肿瘤及其周边网络高功能连接与认知损害、更短生存期相关。手术切除肿瘤能够降低瘤周网络连接，可能改善预后。 该空间网络连接信息可以指导外科：①当受限于功能边界，必须个体化限定切除范围时；②在网络高连接的瘤周区域优先实施超最大切除。同时也催生新概念：空间靶向药物、神经调控外科手段，切断肿瘤与神经网络的交互整合。

BOLD、G-SUMIT、FLAMINGO、ATLAS/NOA-29 等正在开展的临床试验，一方面在优化最佳切除体积的定义，另一方面反复强调必须平衡积极减瘤与功能保护。表观遗传快速分型、IDH/TERT/BRAF变异的术中快速检测，结合功能网络成像，很快将重塑术中决策模式，推动外科进入生物学-功能双重导向的精准神经肿瘤时代。