《Nature Cancer》2026 Aug;7(8):1300-1311.

doi：10.1038/s43018-026-01199-y

异柠檬酸脱氢酶1、2（IDH1/IDH2）突变几乎见于全部星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤。最常见突变为IDH1-R132H，即IDH1蛋白第132位精氨酸突变为组氨酸。IDH突变型胶质瘤分级历经多次修订：本文罗马数字代表NOA16试验采用的2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类；阿拉伯数字代表现行2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类。口服可透过血脑屏障的突变IDH1/2抑制剂伏昔尼布（vorasidenib），Ⅲ期随机双盲临床试验证实：仅接受手术的WHO 2级星形细胞瘤患者使用该药可改善无进展生存期、推迟后续干预时间。作为该类人群首款分子靶向药物，伏昔尼布已获美国FDA及欧洲药品管理局批准。基于重编程、逆转IDH突变型胶质瘤细胞的理念，IDH小分子抑制剂在疾病早期疗效突出。但肿瘤仍会发生恶性转化；WHO 3-4级IDH突变肿瘤即便接受放化疗辅助治疗，依旧无法治愈。本研究团队在MHC人源化小鼠中研发了针对IDH1-R132H的20聚体肽疫苗IDH1-vac，并开展首个人类开放标签Ⅰ期NOA16临床试验。NOA16证实，IDH1-vac联合标准治疗（放疗和/或化疗）用于32例WHO 2007版Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤患者，不受人类白细胞抗原（HLA）等位型限制，具备安全性和免疫原性。本文报告NOA16队列8年临床与免疫学长期随访结果，分析免疫应答与长期临床结局的相关性，并提出IDH1-vac维持治疗的初步依据。

IDH1-vac治疗受试者长期临床结局

NOA16试验共入组33例新诊断IDH突变Ⅲ/Ⅳ级星形细胞瘤；安全性数据集32例受试者接受IDH1-vac联合标准治疗：放疗+替莫唑胺（TMZ）23例（71.9%），单用TMZ 3例（9.4%），单用放疗6例（18.8%）（图1a）。按WHO 2007版分类：Ⅲ级IDH突变星形细胞瘤21例（65.6%），Ⅳ级11例（34.4%）；手术情况：肿瘤完整切除（CR）17例（53.1%），次全切除12例（37.5%），仅活检3例（9.4%）。中位随访时间99.8个月（95% CI：86.1-107.2）。安全性数据集（n=32）8年无进展生存率0.42（95% CI：0.24-0.59），8年总生存率0.66（95% CI：0.46-0.79）（图1b、1c）；中位PFS 60.1个月（95% CI：32.3-NE）；8年随访时中位OS尚未达到。

图1：接受IDH1-vac治疗受试者的长期临床病程。a，泳道图展示安全性数据集（SDS，n = 32）中每一位受试者的疾病进展（PD）与各项干预措施。对每例受试者，每3-6个月评估一次疾病状态；如图所示，在试验结束（EOT）时也进行了一次疾病状态评估。b、c：全部安全性数据集受试者的PFS（左图）与OS（右图）估计值，并标注风险人数。d、e：依据2007版WHO分级，展示安全性数据集全部受试者的PFS（左图）与OS（右图）估计值，并标注风险人数。f、g：依据手术切除程度分层的PFS（左图）与OS（右图）估计值，并标注风险人数。

Ⅲ级人群：8年无进展生存率0.43（95% CI：0.22-0.62），8年总生存率0.68（95% CI：0.43-0.84）；中位PFS 56.7个月（95% CI：32.0-NE）；8年随访中位OS未达到。Ⅳ级人群：8年无进展生存率0.36（95% CI：0.07-0.68），8年总生存率0.62（95% CI：0.28-0.84）；中位PFS 89.4个月（95% CI：8.9-NE）；中位OS 106.1个月（95% CI：39.6-NE）。

CR亚组（n=17）：8年无进展生存率0.68（95% CI：0.38-0.86），8年总生存率0.88（95% CI：0.60-0.97）；中位PFS 109.7个月（95% CI：32.3-NE），截止2025-02，中位OS未达到（图1f、1g）。

对32例受试者中24例（75.0%）回溯完成甲基化分级：低级别甲基化分型14例（58.3%），高级别甲基化分型10例（41.7%）。低级别甲基化组（n=14）：8年无进展生存率0.57（95% CI：0.28-0.78），8年总生存率0.86（95% CI：0.54-0.96）。高级别甲基化亚组：中位PFS 60.1个月（95% CI：5.7-NE），中位OS72.8个月（95% CI：9.1-NE）。该队列结局优于已发表的按甲基化分层的历史队列；但样本量偏小、截断值差异、分子与临床混杂因素，限制该对比的参考价值。

免疫应答与临床结局的相关性

试验初始报告探索性分析提示IDH1-vac具备生物学活性：肿瘤组织内IDH1-R132H肽段呈递水平，与外周特异性T细胞应答的强度、持续度高度正相关；对比60例仅接受标准治疗的分子匹配对照队列，NOA16队列假性进展发生率37.5%（12/32），对照组16.7%（10/60）；1例假性进展受试者，从术后炎症病灶中检出疫苗诱导的IDH1-R132H反应性T细胞，证实疫苗诱导T细胞与假性进展存在关联。基于8年生存数据，本研究探索试验期间检测到的IDH1-R132H适应性免疫应答，是否与长期临床结局相关（疫苗仅给药6个月）。2例无免疫应答受试者，2年内发生疾病进展，确诊后3年内死亡（图2a、2b）。界标分析显示：第1年内产生IDH1-vac诱导免疫应答的受试者，8年总生存概率仍＞50%。IDH1-vac可同时诱导T细胞应答（应答率87.5%，28/32）与B细胞应答（应答率93.75%，30/32）；81.3%（26/32）受试者同时出现两类应答。进一步分析T、B细胞应答的强度、动态变化与长期临床结局的关联。T细胞应答峰值出现在第23周，第35周开始下降（末次接种后12周）。对比T-MSS（T细胞突变特异性评分，综合疫苗全程T细胞应答持续时间与突变特异性）高于/低于中位数的受试者，8年无进展生存、总生存无明显差异（图2c、2d）。与之不同，ELISA检测的IDH1-R132H特异性抗体应答总体持续时间更长。受试者抗体应答模式存在个体差异：部分受试者峰值出现在末次接种前；另一部分受试者在末次接种或之后才出现持续性抗体应答（图2e、2f）。分层分析提示：抗体应答峰值出现在末次接种或更晚的受试者，PFS、OS更佳，提示反复接种可带来临床获益（图2g、2h）。本研究将长期临床结局与外周免疫细胞表型做关联，排除基线外周免疫抑制细胞亚群等混杂因素，未发现可解释结局差异的细胞表型。综上：NOA16队列中，试验阶段持续存在免疫应答，尤其是IDH1-R132H特异性体液免疫应答，与良好长期临床病程正相关。

图2：NOA16免疫原性研究人群中，作为时间依赖变量的T细胞与B细胞应答。a、b：以IDH1-vac诱导的免疫应答作为时间依赖协变量，绘制PFS与OS概率Simon-Makuch图（n = 30）。X轴代表自首次确诊以来的时间；图中标注各时间点的风险受试者数。c、d：以T-MSS高于、低于中位数作为时间依赖协变量，绘制PFS与OS概率的Simon-Makuch图（免疫原性数据集IDS，n = 30）。X轴代表自首次确诊以来的时间；图中标注各时间点的风险受试者数。e：受试者ID29、ID33的代表性纵向肽包被血清酶联免疫吸附试验（ELISA）结果。第1周为疫苗接种前基线；第47周为治疗结束时间点（EOS）。图中展示相对值；每个时间点均做3次技术重复检测。f：多次疫苗接种全程中，各受试者经个体归一化处理的突变特异性（RH/WT，突变型/野生型）抗体滴度动态变化。第1周：接种前基线；第23周：末次接种时间点；第47周：EOS。对比早期突变特异性B细胞应答者与晚期突变特异性B细胞应答者；分组标准为：取末次接种前、末次接种及之后两个采样时间点中突变特异性B细胞应答的最高值，以此划分两组人群。g、h：以早期、晚期突变特异性B细胞应答者作为时间依赖协变量，绘制PFS与OS概率的Simon-Makuch图（IDS，n = 30）。X轴代表自首次确诊以来的时间；图中标注各时间点的风险受试者数。

进展病灶与假性进展病灶的T细胞受体库及特异性

既往研究证实，假性进展病灶中存在转录水平活化的IDH1-R132H反应性T细胞。为明确疾病进展是源于疫苗诱导T细胞应答短暂，还是肿瘤内T细胞功能耗竭；本研究对3例经组织学确认复发进展病例（ID09、ID21、ID32）病灶完成T细胞受体（TCR）批量测序，并与ID08受试者的假性进展病灶对比。各样品排名前10位TCR克隆的有效克隆频率相近，但TCR序列几乎无重叠（图3a）。假性进展病灶Pielou均匀度显著低于进展病灶，提示假性进展病灶存在明显T细胞克隆扩增（图3b）。本研究无法获取新鲜分离的肿瘤浸润淋巴细胞完成完整α/β-TCR重构；因此，对ID08（假性进展）、ID21（疾病进展）受试者外周T细胞进行肽特异性扩增，开展TCRβ深度测序与液滴式单细胞TCR测序（图3c）。筛选扩增克隆，将TCR编码RNA体外转录，电转导入同源外周T细胞；将转染T细胞与负载IDH1-R132H肽的靶细胞共培养，出现CD107a表达、TNF分泌，即判定该TCR为IDH1-R132H反应性TCR。将受试者特异性IDH1-R132H反应性TCR回输映射至对应病灶组织：IDH1-R132H反应性T细胞仅见于假性进展病灶；组织学确认的进展复发病灶中未检出（图3d）。ID08受试者：接种后外周血可检出反应性T细胞，随时间下降，后在假性进展病灶发生克隆扩增。ID21受试者：接种初期外周可检出反应性T细胞，外周持续下降，复发肿瘤病灶完全消失该类T细胞（图3e）。结果提示：部分患者中，疫苗诱导T细胞浸润肿瘤病灶与假性进展相关，而不发生于真性肿瘤进展。

图3：进展病灶和假性进展病灶TCR库与抗原特异性。a：对治疗后组织样本开展TCRβ深度测序；上图展示排名前十的TCR克隆型，下图为韦恩图；样本来自受试者ID08（假性进展，PsPD）、ID09、ID21、ID32（后三者均为PD）。b：对比假性进展样本（ID08）与真性进展样本（ID09、ID21、ID32）的Pielou均匀度指数（Pielou evenness）（香农指数除以克隆型唯一数的对数值）。c：对受试者ID08与ID21的外周血单个核细胞（PBMC），分别经IDH1 (R132H)肽体外扩增、无肽对照处理后，进行对比性TCRβ深度测序。橙色标记的TCR序列高于预设阈值（无肽对照组：<10⁻³；IDH1-R132H组：>10⁻³）。d：经功能验证的IDH1-R132H反应性T细胞，在组织样本（ID08：假性进展；ID21：真性进展）、以及经IDH1-R132H肽扩增的外周血单个核细胞来源T细胞中的占比。e：重复疫苗接种期间以及治疗后组织中，IDH1-R132H反应性T细胞的克隆演化；克隆依据氨基酸序列进行定义。V5、V7、V10、V13为试验方案规定的受试者访视时间点。V5为首次疫苗接种后免疫监测时间点。

T、B细胞应答的长期动态变化

NOA16免疫监测提示，持续IDH1-vac诱导免疫应答与良好临床结局相关，本研究进一步探索疫苗加强维持治疗的价值。对2例可评估的免疫应答受试者（ID14：仅B细胞应答；ID33：T、B双应答），在试验结束后持续监测外周免疫应答，随访6年。ID14：随访6年，外周始终检测不到IDH1-R132H特异性T细胞；B细胞应答虽较试验结束时下降，低于阳性判定阈值，但仍可检出（图4a-d）。为验证衰减的B细胞应答是否可以被再次激活，给予ID14受试者3针追加加强疫苗；ELISA证实IDH1-R132H特异性抗体滴度显著升高（滴度从1:100升至1:10 000），直至后续出现疾病进展，全程无CTCAE 5.0版定义的不良事件。但加强后该患者依旧为T细胞无应答者。进一步评估对同时具备T、B应答的受试者进行加强接种的安全性。受试者ID-NU2为WHO 3级星形细胞瘤女性；基线存在内源性IDH1-R132H特异性T细胞应答，但无B细胞应答。初诊并完成标准治疗+IDH1-vac后6年，疾病仍处于稳定状态，启动IDH1-vac加强治疗。结果：ELISA、ELISpot、胞内流式细胞检测证实，B细胞、T细胞的IDH1-R132H特异性应答均被再次增强，无不良事件；ID-NU2自初诊至今已9年，病情持续稳定。综上，3例受试者长期免疫监测提示：完成8剂IDH1-vac多年之后，仅基线即存在自发IDH1-R132H特异性T细胞应答的受试者，外周可长期维持该T细胞应答；IDH1-vac加强接种，可重建外周IDH1-R132H特异性T细胞和/或抗体。

图4：IDH1-vac加强接种治疗。a、b：受试者ID14与ID33的PBMC采用指定的IDH1-R132H肽、IDH1-WT肽进行再刺激，开展ELISpot检测；扣除髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）刺激得到的斑点形成单位（SFU，阴性对照）。第47周为EOS。c、d：受试者ID14、ID33血清样本，分别包被IDH1-R132H抗原、溶剂对照（二甲基亚砜DMSO），在不同稀释度下进行ELISA检测。上图：光密度值（OD）；下图：对应稀释度下的相对值（IDH1-R132H/DMSO溶剂对照）。箭头提示随访时IDH1-R132H反应性B细胞应答水平下降（判定阈值：较溶剂对照升高5倍）。e：受试者ID14血清，分别包被IDH1-R132H抗原、DMSO溶剂对照，不同稀释度行ELISA检测。箭头提示IDH1-vac加强疫苗处理后，IDH1-R132H反应性B细胞应答增强。f：受试者ID-NU2血清，分别包被IDH1-R132H抗原、DMSO溶剂对照，不同稀释度行ELISA检测。箭头提示IDH1-vac加强疫苗处理后，IDH1-R132H反应性B细胞应答增强。g：受试者ID-NU2的PBMC使用IDH1-R132H肽、IDH1-WT肽再刺激，进行ELISpot检测；扣除MOG阴性对照的SFU。第47周为EOS；IDH1-vac加强接种于研究结束6年后启动。h：不同时间点采集外周血辅助性T细胞，经IDH1-R132H肽体外再刺激后，开展纵向胞内流式细胞术检测。上图：代表性散点图；下图：定量统计结果。

NOA16长期随访数据证实：将靶向克隆驱动突变的长肽疫苗整合至新诊断星形细胞瘤标准治疗，可诱导显著的外周及肿瘤内免疫应答，并带来良好临床结局；尤其见于肿瘤完整切除、产生整体免疫应答、具备持续抗体应答的患者。一项非公开同情用药项目同样观察到IDH突变型胶质瘤患者中，IDH1-vac免疫应答与良好病程相关。本研究优势：来自前瞻性多中心国家级Ⅰ期临床试验，IDH1-vac为唯一试验性干预；完成疫苗诱导TCR功能学验证；基于全面反向转化免疫监测，对疫苗给药方案进行论证。

与2016、2021版WHO分类一致，CDKN2A/B缺失状态分子分级在NOA16部分队列具备预后价值；而2007版组织学分级预后意义不显著。需要更大队列明确该类分子标记对IDH1-vac治疗的预测价值。 与既往报道相符，切除程度是强有力的临床预后因子，可行情况下追求肉眼完整切除意义重大。IDH突变型胶质瘤存在强免疫抑制微环境，突变IDH产生致癌代谢物R-2-羟基戊二酸是重要诱因；完整肿瘤切除，有利于疫苗诱导免疫细胞浸润病灶并发挥效应功能。

将NOA16长期结局与外部历史队列对比存在诸多困难：NOA16基于2007版WHO分级，后续2016、2021版对IDH突变型胶质瘤分级标准改动巨大。即便如此：CATNON（EORTC26053-22054）队列中，低、高级别甲基化分型IDH1-R132H阳性胶质瘤中位生存分别为7.0、5.3年；NOA16队列8年随访中位OS仍未到达，且可评估受试者中41.7%属于高级别甲基化分型。NOA16中WHO Ⅳ级IDH-突变星形细胞瘤中位OS 106.1个月；而其他研究该人群中位OS仅31.6-56.4个月。本研究为单臂试验，存在选择偏倚，完整切除等预后混杂因素、不同研究的分级标准差异，限制跨队列比较。虽然NOA16试验设计不以证明疗效为目的，但证实IDH1-vac诱导的免疫应答与良好临床结局相关，为开展新诊断WHO 3-4级IDH突变型星形细胞瘤Ⅱ期临床试验的方案设计、终点设定提供坚实依据。本研究在假性进展病灶检出疫苗诱导克隆扩增的IDH1-R132H反应性T细胞，但真性进展病灶中无该类细胞；提示该类T细胞驱动假性进展现象。受限于标本获取，本研究无法分析治疗前肿瘤组织以及更多假性进展样本；该科学问题将由NOA21机会窗临床试验进一步回答。

对47周（试验结束）全程T细胞应答做个体分析，T细胞应答强度与长期良好临床结局无正相关，存在三种互不排斥的潜在解释：IDH1-vac诱导的外周T细胞应答本身不具备预后价值；疫苗给药仅持续数月，不足以建立长期免疫记忆；仅47周外周多模态免疫监测，不足以充分评估长效记忆应答。另外，尽管在全部HLA-Ⅱ类等位基因均可观察到T细胞应答，但肽-MHC亲和力、亲合力差异可构成混杂因素。少数未接受TMZ的受试者对比放化疗受试者，T细胞应答未观察到差异，但不能排除TMZ对维持T细胞应答存在负面影响。NOA21试验将评估IDH1-vac在复发IDH1R132H胶质瘤、不联合放化疗条件下的生物学与临床疗效。

本最终分析强烈提示：未来临床试验应增设IDH1-vac加强接种策略，同时将免疫监测延长至治疗阶段结束之后。值得关注：抗体应答峰值出现在末次接种或更晚的受试者，临床结局显著更好。该现象在MHC人源化小鼠临床前模型同样观察到，疗效依赖CD19阳性B细胞。存在两种假说：①MHC呈递的肿瘤抗原特异性抗体直接发挥治疗作用；②抗体滴度反映被疫苗激活、具备抗原呈递功能的B细胞数量。具体机制有待进一步研究；靶向组蛋白H3K27M新抗原疫苗的研究已经报道疫苗诱导脑脊液抗原特异性B细胞，为该方向提供初步证据。