我们在天津市环湖医院开展了一项单中心、前瞻性、随机、开放标签试验，并采用盲法评估终点事件。本报告遵循Consort 2025随机试验报告指南。完整的Consort核查表及研究方案详见补充材料。该研究方案已获机构审查委员会批准（方案编号：2024-213）。所有患者或其法定授权代表均签署了书面知情同意书。

符合入选条件的患者为≥18岁的急性缺血性脑卒中患者，在症状出现后24小时内或末次已知健康状态下接受了EVT治疗，基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6分，且卒中前功能独立，定义为卒中前改良Rankin量表（mRS）评分为0至2分。所有患者均接受了基线磁共振成像（MRI）检查，阿尔伯塔卒中项目早期计算机断层扫描评分介于6至10分之间，且存在单侧M1区或颅内颈内动脉闭塞。血栓切除术后成功再通过数字减影血管造影确诊，定义为脑梗死溶栓分级达到2b至3级。需要植入支架的患者及所有尝试>2次血管成形术以实现成功再通的患者均被排除在外。完整的入选标准列表详见补充方法部分。

经血管造影证实EVT术后成功实现血管再通后，符合条件的患者按1:1比例随机分配至IPostC组或对照组。分配至IPostC组的患者立即接受原位IPostC治疗；分配至对照组的患者则不进行IPostC操作，随后完成血管内介入治疗。随机分配序列由计算机生成，并通过交互式网络响应系统实施，同时根据年龄和基线NIHSS评分进行分层。

由于PostC研究采用的是程序性研究设计，神经介入医师并未对治疗分组采取盲法。临床结局评估由未参与血管内介入操作且对治疗分配保持盲态的评估员完成；这些评估员未获知随机分组记录或任何提示在结局评估前是否已实施IPostC干预的程序信息。影像学结局评估则由盲态评估员采用经去标识化的影像数据集进行，该数据集仅标注研究编号及影像采集时间点。

再灌注治疗采用标准血栓切除术技术实现，包括支架取栓术、抽吸法血栓切除术或两者联合应用，具体方案由神经介入医师决定。成功实现血管再通后，使用Neuro LPS低压球囊导管（Sinomed公司产品）实施IPostC置管术。为最大限度减少血管损伤，选择最短球囊长度及最小适宜直径，并根据血栓切除前血管造影结果将球囊精准定位至原闭塞动脉段。

IPostC方案包含4个球囊充盈-泄压循环。在每个循环中，先以阻断前向血流所需的最低压力对球囊进行扩张，持续2分钟；随后进行2分钟的球囊回缩，以恢复再灌注（图1A）。此前开展的一项剂量递增研究已证实了该充盈-泄压循环的安全性和耐受性。完成IPostC治疗后，需行前后位及侧位血管造影，以评估最终的再灌注状态。若扩展后的脑梗死溶栓分级与IPostC治疗前的评估结果相比无变化或有所改善，则无需实施进一步干预；若前向血流状况恶化，则由神经介入医师根据临床判断启动挽救性治疗，其治疗措施可包括球囊血管成形术、支架植入术、动脉内溶栓或重复取栓术。

图1：研究总体设计

A、原位缺血后适应（IPostC）操作流程示意图。B、研究时间表：访视0表示基线期；访视1，血管内取栓术后（EVT）；访视2，IPostC操作期间；访视3，操作后2小时内；访视4，第1天；访视5，第2天；访视6，第3天；访视7，第5至7天或出院时；访视8，第90天。eTICI指脑梗死溶栓疗效扩展分级；mRS指改良Rankin量表；NIHSS指美国国立卫生研究院卒中量表。*访视2的评估指手术期间的血管造影评估。†在连续MRI亚组中，访视3的常规磁共振成像（MRI）检查于临床条件允许时进行，但不包括磁共振血管造影。‡在连续MRI亚组中，访视5时进行了动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）。§安全性监测自随机分组起持续至第90天。

患者接受了为期3个月的随访。两组患者均按照机构规程接受标准治疗。随访期间记录了生命体征、体格检查结果、神经功能评估及不良事件。术后即刻进行MRI检查，包括弥散加权成像（DWI）；该检查于手术后2小时内完成。48小时后再次进行随访MRI检查，内容包括DWI、液体衰减反转恢复序列、动态对比增强MRI（DCE-MRI）以及三维时间飞跃法磁共振血管造影。这些序列用于评估梗死体积、血脑屏障通透性及靶血管再通状态。mRS评分于3个月时进行评估，最好在面对面情况下完成；若无法进行面对面评估，则通过视频或电话访谈患者、亲属或医疗保健提供者以确定mRS评分。随访时间表如图1B所示。

主要结局指标为从基线至48小时期间的梗死体积增长，其定义为基线MRI与48小时MRI所测得的梗死体积之差；基线梗死体积通过DWI进行测量，而48小时梗死体积则通过液体衰减反转恢复序列进行测量。

次要影像学结局指标包括：术后即刻MRI及术后48小时MRI所显示的梗死体积；术后即刻梗死体积通过术中2小时内进行的DWI扫描进行测定；在系列MRI亚组中，还评估了早期与晚期梗死进展情况——该亚组纳入了接受基线期MRI、术后2小时内MRI及术后48小时MRI检查的患者。早期梗死进展定义为从基线期至术后即刻MRI期间的梗死体积增长；晚期梗死进展则定义为从术后即刻MRI至术后48小时MRI期间的梗死体积增长。

梗死体积采用三维Slicer软件（www.slicer.org）进行量化，具体方法如前所述。在每个时间点，均基于相应的MRI序列对梗死区域进行分割，并逐层手动优化图像，以排除伪影、出血、白质疏松及慢性梗死灶；最终利用生成的三维梗死掩模计算梗死体积。

次要临床结局指标包括90天mRS评分分布；良好预后（定义为mRS评分为0至2分）；极佳预后（定义为mRS评分为0至1分）；早期神经功能改善（定义为神经功能评分降低）。≥24小时内到达NIHSS评分≥8分，并在随机分组后第24小时、第3天以及第5至第7天，或在出院时进行系列NIHSS评分评估。

IPostC相关手术安全性结局指标包括动脉夹层、血管穿孔、远端栓塞及血管痉挛；其他安全性结局指标则涵盖：通过扩展版脑梗死溶栓分级评估的术后最终再灌注状态、48小时磁共振血管成像显示的靶血管持续再通情况、90天全因死亡率、症状性颅内出血以及任何颅内出血。

由于血脑屏障（BBB）的破坏可能促进EVT后梗死区域的持续扩大，我们采用DCE-MRI技术在48小时后评估了BBB通透性，以量化BBB的完整性。所有患者均使用3.0-T磁共振系统（Magnetom Prisma，Siemens Healthineers，德国埃尔朗根）及64通道头部线圈进行扫描。DCE-MRI的后处理采用基于Tofts模型的标准方法，其中Ktrans被用作通透性指标。

完整的MRI采集参数以及运动校正、动脉输入函数选择、感兴趣区域定位和K trans定量分析的详细信息均列于补充方法中；代表性K trans图示见图S1（略）。

所有疗效分析均在意向治疗人群中进行，而安全性分析则在按治疗原则处理的群体中进行。分析过程采用可用数据，未对缺失值进行填补。统计分析使用SPSS软件版本26.0（IBM Corp，Armonk，NY）和R软件版本4.3.2完成。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05被认为具有统计学意义。

鉴于本项初步随机对照试验的探索性性质，所有预设疗效分析均未进行校正，仅用于生成假设，未对多重比较进行任何调整，因此，需谨慎解读研究结果。本研究未计划进行任何中期分析。由于本研究为初步试验，未进行正式的样本量或统计功效计算。设定的目标样本量为60例患者，该数值基于研究中心预期的受试者招募能力确定。

连续变量根据情况以均值（标准差）或中位数（四分位距[IQR]）表示，分类变量则以数量（百分比）表示。正态性检验采用Shapiro-Wilk检验及分布诊断的视觉评估；对于连续结局指标的组间比较，若满足近似正态性和同方差性假设，则采用t检验；否则，采用Mann-Whitney U检验，并使用Hodges-Lehmann估计量来估算中位数差异及其相应的95%置信区间。分类结局指标的比较则根据情况采用χ²检验或Fisher精确检验，并从列联表中得出风险比及95%置信区间。

所有调整后的分析均为非预设的事后分析。梗死体积增长的事后调整分析采用经基线梗死体积和发病至再通时间校正的中位数回归模型；随访NIHSS评分的纵向事后分析则使用线性混合效应模型，该模型以治疗组、就诊次数及基线NIHSS评分作为固定效应，并包含患者层面的随机截距项。

2024年9月至2025年5月期间，天津市环湖医院共对128例患者进行了筛查。其中，有60例患者被纳入研究并接受随机分组，其中30例分配至IPostC组，30例分配至对照组。CONSORT流程图见图2。所有受试者均接受了指定的干预措施，且未发生交叉分组情况。所有60例随机分组患者均获得了用于评估主要结局指标所需的基线及术后48小时MRI数据。根据研究方案要求，对连续MRI亚组（n=30；每组15例）的术后即刻MRI结果进行了分析；此外，所有60例随机分组患者均获得了90天mRS评分数据。

以下缩写表示：ASPECTS，阿尔伯塔卒中项目早期计算机断层扫描评分；eTICI，脑梗死扩展溶栓治疗；IPostC，缺血后适应；ITT，意向性治疗分析；LKW，最后已知健康状态；MRI，磁共振成像；mRS，改良Rankin量表；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表。

基线人口统计学和临床特征汇总于表1，两组间总体均衡。平均年龄为63.3±9.6岁，其中11例（18.3%）为女性。入院NIHSS评分中位数为12（IQR，10.8–14），基线梗死体积中位数为9.4mL（IQR，5.2–17.0）。总体而言，50例患者（83.3%）存在M1闭塞，7例（11.7%）患者存在串联病变，3例（5.0%）患者存在颅内颈内动脉闭塞。48例患者（80.0%）的卒中病因推测为大动脉粥样硬化；其中3例患者（5.0%）的卒中前改良Rankin量表（mRS）评分为1分。

表1：基线特征

数据以均值（标准差）、中位数（IQR）或n（%）表示，具体取决于情况。AF指心房颤动；ASPECTS，阿尔伯塔卒中项目早期计算机断层扫描评分；BP，血压；CAD，冠状动脉疾病；CE，心源性栓塞；ICA，颈内动脉；IPostC，缺血后适应；IQR，四分位距；Ⅳ，静脉注射；LAA，大动脉粥样硬化；M1，大脑中动脉M1段；MRI，磁共振成像；mRS，改良Rankin量表；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；TOAST，Org 10172在急性卒中治疗中的试验。

*在系列MRI亚组中（n=30，每组15例），评估了再通至即刻MRI检查的时间。

从基线至48小时，IPostC组的梗死体积增长显著低于对照组（中位数[IQR]：10.5mL [3.6–16.8] vs 20.1mL [9.7–32.3]；中位数差值：-8.7mL [95%CI，-17.1至-1.4]；P=0.015；图3A）。对照组与IPostC组患者从基线至48小时的梗死体积变化轨迹分别如图3B和图3C所示。在经基线梗死体积及发病至再通时间校正的非预设事后中位数回归模型中，治疗效应仍与主要未校正分析结果一致（校正后中位数差值：-9.2mL [95%CI，-18.2至-0.1]；P=0.047）。

图3：缺血后适应（IPostC）组与对照组的梗死面积增长情况

A：对照组与IPostC组从基线至48小时的梗死面积增长情况。B与C：对照组（B）与IPostC组（C）中患者个体层面从基线至48小时的梗死体积配对变化。D：对照组与IPostC组从基线至术后2小时内早期梗死面积增长情况。E与F：对照组（E）与IPostC组（F）中患者个体层面从基线至术后2小时内梗死体积的配对变化。

二次影像学检查结果与临床结局汇总于表2。

表2：主要及次要结局指标

数据根据具体情况以均值（标准差）、中位数（IQR）或样本量百分比（%）表示。效应量除非特别说明均未进行调整。IPostC指缺血后适应；IQR为四分位距；mRS为改良Rankin量表；NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表。*基线梗死体积用于界定主要结局指标的背景，但并非结局指标。†霍奇斯-莱曼中位数差值。‡Mann–Whitney U检验。分析在连续MRI亚组（n=30；每组15例）中进行。有序逻辑回归得出的公共比值比。¶风险比。#均值差。

在系列MRI亚组中（n=30；每组15例），IPostC组的早期梗死体积增长低于对照组（中位数[IQR]：3.6mL [0.9–6.4] vs 5.6mL [3.5–12.3]；中位数差值：-3.2mL [95%CI，-8.7至-0.1]；P=0.045；图3D至3F）。采用相同的事后中位数回归模型，组间差异仍倾向于IPostC组（校正后中位数差值：-5.3mL [95%CI，-10.1至-0.4]；P=0.034）。在系列MRI亚组中，晚期梗死体积增长及术后即刻梗死体积在两组间均无显著差异。在整个队列中，48小时梗死体积在两组间亦无显著差异。

在临床次要结局中，IPostC组患者24小时的NIHSS评分低于对照组（中位数[IQR]：8.5 [6.3–11.0] vs 11.0 [9.3–15.5]；中位数差值：-3.0 [95%CI，-5.0至-1.0]；P=0.005；图4）。在经基线NIHSS评分校正的事后线性混合效应模型中，采用患者水平随机截距，IPostC组患者的平均随访NIHSS评分较对照组低1.8分（95%CI，-3.5至-0.1；P=0.040）。72小时、120小时及出院时的NIHSS评分在两组间无显著差异。90天mRS评分的分布情况如图5所示，两组间未见显著偏移（共同比值比：1.1 [95%CI，0.4–2.6]；P=0.921）。良好预后、极佳预后及早期神经功能改善的发生率在两组间亦无显著差异。

图4：住院期间美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的变化

缺血后适应组（IPostC）与对照组的NIHSS评分从基线至120小时或出院期间的变化情况。误差条表示标准误（SEM）。星号表示24小时组间差异具有统计学意义。

图5：90天时改良Rankin量表（mRS）评分的分布情况

mRS评分范围为0至6分，分数越高表示残疾程度越严重，6分则代表死亡。IPostC指代缺血后适应。

安全性结局汇总于表3。接受治疗的患者群体与意向性治疗（ITT）群体完全一致。未发生任何与IPostC相关的动脉夹层、血管穿孔或远端栓塞事件。在IPostC组的30例患者中，有1例观察到血管痉挛。

表3：安全性结局指标

数据以n（%）表示。省略号表示不适用。治疗组与意向性治疗组完全一致。IPostC相关的手术并发症仅在IPostC组中进行评估。术后最终eTICI分级指完成指定手术后的最终血管造影分级。靶血管再通状态于48小时MRA上评估。eTICI代表脑梗死溶栓扩展评分；IPostC指缺血后适应；MRA指磁共振血管成像；sICH指有症状的颅内出血。

IPostC术后脑梗死分级最终扩展的溶栓治疗方案中，所有患者均出现2b级血管损伤，且在IPostC手术后无需进行挽救性治疗。48小时磁共振血管成像显示的目标血管再通状态在各组间无显著差异；90天内的全因死亡率、症状性颅内出血及任何颅内出血的发生率在各组间亦无显著差异。

在排除经48小时磁共振血管成像检查发现靶血管再闭塞的患者（n=3）后，IPostC组从基线至48小时期间的梗死体积增长仍低于对照组（中位差值：-8.3mL [95%CI，-16.1至-0.9]；P=0.022）。

在系列MRI亚组中，采用DCE-MRI测得的Ktrans值评估血脑屏障通透性。基线特征详见表S1（略）中的DCE-MRI可用性数据及表S2（略）中DCE-MRI亚组内的治疗分配情况。梗死核心区域的Ktrans值在IPostC组与对照组之间无显著差异（mean±SD，1.0±0.6 vs 1.2±0.5；P=0.297）；而梗死周边区域的Ktrans值在IPostC组显著低于对照组（mean±SD，1.2±0.5 vs 1.9±0.3；P<0.001）。

这项初步的概念验证随机对照试验表明，IPostC治疗——在成功再通后立即进行4个周期的2分钟球囊扩张+2分钟球囊回缩——可减少从基线至48小时内的梗死面积增长，并与24小时较低的NIHSS评分相关。然而，90天mRS评分结果在两组间并无显著差异，这可能是因为早期梗死面积增长和神经功能缺损的减轻未必能转化为长期的功能改善，尤其是在如此规模的临床试验中。在系列MRI亚组（n=30）中，IPostC组的早期梗死面积增长更为缓慢。此外，IPostC组在48小时的梗死周围血脑屏障通透性也更低，这与先前实验证据一致，即血脑屏障完整性得以保留。

先前的临床研究也表明，IPostC可能能够减缓梗死区域的扩大。Deng等人报告称，使用IPostC可使梗死区域缩小12.2mL，这一结果与本研究观察到的8.7mL的缩小幅度大致一致。然而，Deng等人的估算基于基线CTP值和24小时非增强CT检查，而本研究则采用了基于MRI的梗死体积评估方法。在我们早期基于MRI的观察性队列研究中，IPostC与深部灰质区梗死区域的缩小相关，但整个缺血区域内的总梗死面积并未出现显著差异。深部灰质结构由细小的穿支动脉供血，其侧支循环支持有限，因此这些区域在血管再通后易发生微血管无回流现象。IPostC所观察到的梗死区域缩小是否由改善的微血管再灌注所介导，仍有待进一步验证。

在系列MRI亚组分析中，IPostC组的早期梗死进展程度较低。既往系列MRI数据表明，在成功实现血管再通的患者中，早期梗死进展受基线DWI病灶体积及取栓操作次数的影响。在本试验中，这些变量在各组间均保持良好平衡，且经校正后的分析显示，早期梗死进展的减缓效应仍具有统计学显著性。这些发现支持了IPostC可能具有的早期细胞保护作用。由于早期梗死进展可能源于血管再通前后均发生的组织损伤，而IPostC仅在血管再通后实施，因此观察到的梗死进展减缓更可能归因于对缺血－再灌注损伤的减轻作用。临床前研究表明，IPostC或可通过减轻氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、血脑屏障破坏及微血管损伤等方式来降低缺血－再灌注损伤。然而，其在人体内的确切机制尚不明确，需进一步研究验证。

最佳IPostC治疗方案仍不明确。我们此前开展的3+3剂量递增研究表明，原位IPostC治疗——即进行4次球囊充盈-泄压循环，每次循环时长不超过5分钟——具有可行性、安全性良好且耐受性佳。然而，该研究的设计初衷主要是评估其安全性和耐受性，而非优化治疗方案。近期一项自适应剂量探索研究表明，采用4个周期的2分钟球囊充盈及随后2分钟球囊泄压的快速局部IPostC疗法可能具有良好的疗效-毒性特征。然而，由于该研究采用了ICA适应而非原位适应，因此针对原位IPostC的最佳给药策略仍未明确。此外，大多数现有IPostC方案均基于经验采用4或5个周期，尚无专门的剂量探索研究评估最佳循环次数。因此，未来研究应同时评估循环时长与循环次数，以确定最优IPostC方案。

IPostC的最佳适应部位还需进一步研究。基于ICA的快速局部IPostC技术在操作上更为简便，且可能更安全，因其可在较大的近端动脉中实施。然而，经Willis环的侧支循环通路——尤其是前交通动脉与后交通动脉——可能在ICA球囊扩张期间维持远端灌注，导致靶血管区域内的血流中断不完全且程度取决于患者个体情况；反之，在原发性侧支循环较差的患者中，临时性ICA闭塞可能使更广泛的非靶前循环区域暴露于额外缺血风险之下。In situ IPostC可更直接地调控靶动脉节段的再灌注过程，但会增加血管壁损伤的风险。该风险或可通过低压球囊扩张及精细的球囊尺寸选择来降低——这与我们先前的大动物研究结果一致，即重复球囊充盈-泄压循环后未观察到显著的血管壁损伤。未来研究应将in situ IPostC与基于ICA的快速局部IPostC进行比较，以明确最佳适应部位。

本研究存在若干局限性。首先，作为一项单中心预试验，每组纳入30例患者，其统计效能不足以检测功能结局的微小差异，亦无法精确评估罕见安全性事件。其次，采用固定的IPostC给药方案，使得无法评估与充盈-泄压时长、循环次数或适应部位相关的剂量-效应关系。第三，女性患者比例相对较低（18%），这可能限制研究结果的普适性。最后，本研究未对多重比较进行校正；因此，所得结果应视为假设生成依据。

综上所述，本概念验证试验达到了其主要结局指标——采用IPostC治疗可显著减缓梗死区域的扩大；然而，在本次预试验样本中，两组间的90天功能结局指标并无显著差异。这些发现支持在更大规模、统计效能充足的临床试验中进行进一步评估。当前的预试验数据，连同IIb期protect-2试验的结果，将为设计一项确定性Ⅲ期临床试验提供依据。