引言：
阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征包括以下三点：β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结、神经元丢失与脑功能衰退。胞外囊泡（EVs）在细胞通讯中起关键作用，其可携带完整线粒体与多种蛋白，具有代谢与功能活性。小胶质细胞在AD的病理过程中，被认为不仅可以吞噬tau，还可能通过EV释放tau。除了小胶质细胞，星形胶质细胞也参与AD进展，但小胶质-星形胶质细胞之间的通讯机制仍不清楚，可能通过EV通讯。
单细胞测序数据显示：微胶质细胞产生的糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）是AD相关微胶质细胞的关键枢纽基因（hub gene）。在AD患者中，CSF、血液和脑组织中GPNMB均升高，但其功能仍不清楚。
2026年5月26日，《Nature Neuroscience》发表了由厦门大学团队Chensi Liang等人的研究。该研究揭示了一条新的机制轴：小胶质在tau刺激下可上调GPNMB表达，GPNMB可与tau被切割形成的N-tau再加上Parkin/Nix在线粒体外膜形成复合体，促进线粒体通过EVs外排，实现从小胶质细胞到星形胶质细胞的功能性线粒体转移，改善星形胶质细胞功能。最终改善认知功能，缓解tau病理。
研究设计
作者先通过公开数据库挖掘，通过蛋白质组学交叉分析与转录组验证，发现AD脑组织和脑脊液中，GPNMB均有上调，GPNMB是与AD/tau病理相关的潜在候选分子。之后通过两种AD小鼠体内模型（5xFAD与PS19）验证，发现PS19小鼠后期，GPNMB蛋白从小胶质细胞中上调转变到了星形胶质细胞中上调，提出了GPNMB可能发生“细胞间转移”的假设。
体外机制方面，作者首先关注GPNMB的来源与转移，通过RNA原位杂交、条件培养基共培养与GPNMB敲除，验证了只有小胶质细胞表达。之后通过EV阻断与分离，确定了小胶质细胞与星形胶质细胞间存在EV通讯。后续进一步分析了EV的内容物与EV的释放和转移的机制，并在细胞和行为层面验证了tau、GPNMB、线粒体与EV对AD病理的意义。提出了一条完整的GPNMB机制轴。
研究结果
1
GPNMB是tau病理相关的潜在候选蛋白，并可能存在胞间转移
图1
作者首先通过多组学，用人类AD脑组织与CSF蛋白质组学数据交集分析，定位到最显著上调蛋白是GPNMB，之后又在公共转录组数据库（GSE44772）验证，mRNA水平GPNMB在AD患者中同样上调，且与AD病理正相关，是潜在候选蛋白。
之后又在5xFAD（Aβ模型）与PS19（tau模型）小鼠中做了体内验证，通过免疫荧光和Western blot，发现5xFAD中主要定位于小胶质细胞，而PS19中则随病程进展出现从小胶质细胞向星形胶质细胞转移的趋势。人类AD样本中验证发现大约40%的星形胶质细胞有GPNMB，其中约80%与tau磷酸化标志AT8共定位。这些发现意味着GPNMB与AD病理，尤其是tau蛋白相关病变高度相关，并且其可能存在胞间转移。
2
GPNMB由小胶质细胞产生，在tau刺激下转移至星形胶质细胞
图2
为明确GPNMB来源及其跨细胞机制，作者进行了多层实验验证。首先通过RNAscope原位杂交，确定了GPNMB mRNA仅存在于小胶质细胞，星形胶质细胞与神经元均无内源性转录信号。在体外表达的实验中，发现Aβ刺激仅可诱导小胶质细胞中表达上调，tau刺激显著增强GPNMB分泌及转运能力。
对于此前发现的星形胶质细胞中出现GPNMB的现象，作者通过小胶质细胞和星形胶质细胞共培养实验，验证了tau刺激后的小胶质细胞条件培养基可以使星形胶质细胞出现GPNMB蛋白信号，而敲除GPNMB的小胶质细胞中这种转移完全消失。在星形胶质细胞中只检测到GPNMB蛋白而无mRNA表达，证明这种转移是蛋白而非转录水平。这一部分结果排除了星形胶质细胞内源表达GPNMB的可能性，并明确支持“跨细胞蛋白转运模型”。
3
GPNMB介导胞外囊泡从小胶质细胞向星形胶质细胞转运线粒体
图3
作者对脑组织梯度离心分离胞外囊泡后，一部分进行WB与透射电镜观察，发现PS19来源的EV富含GPNMB与Tau蛋白，并且定位于EV表面。通过MitoTracker标记线粒体功能性分析发现，EV内还同时携带有功能性线粒体，保留ATP活性。
另一部分EV进行荧光标记后加入培养的星形胶质细胞，通过EV摄取实验和蛋白酶K保护试验，发现GPNMB是EV被星形胶质细胞识别和摄取的关键表面信号，并且也存在于EV内部。在免疫共沉淀实验中，发现N端剪切的tau蛋白会和GPNMB招募Parkin/Nix到线粒体表面形成复合体，使其逃逸溶酶体降解途径，转而进入EV中。在GPNMB敲除细胞中，线粒体会走向溶酶体降解，EV的ATP生成能力下降，星形胶质细胞摄取显著减少，意味着EV的功能高度依赖GPNMB。而后GW4869 EV抑制实验阻断了EV生成，观察到GPNMB显著下降，反向又证明了GPNMB是EV依赖型释放。
研究展望
未来研究可进一步探索GPNMB–EV轴在其他神经退行性疾病及急性脑损伤中的普适性，并结合空间组学与EV组学解析细胞器级通讯动态。在临床转化层面，GPNMB+EV有望作为潜在生物标志物或递送载体，同时靶向CD44或Parkin/Nix通路可能为调控胶质细胞代谢提供新的干预策略。
结 语
该研究揭示了在tau病理条件下，小胶质细胞通过GPNMB介导的EV途径，并依赖Parkin/Nix相关机制调控线粒体命运重编程，将功能性线粒体转运至星形胶质细胞，从而影响胶质细胞代谢状态及认知功能。
此研究不仅扩展了神经退行性疾病中细胞间通讯的经典模型，还提出了病理条件下的认知改善代偿机制，为理解AD的病理和后续研究提供了新的借鉴。
文献分享团队介绍
李子毓
中国医学科学院北京协和医学院八年制
师从魏俊吉教授
主要研究方向为创伤后神经炎症的机制与低强度聚焦超声对神经系统的调控与干预
魏俊吉 教授
中国医学科学院北京协和医院
中国医学科学院北京协和医院神经外科行政副主任，主任医师，教授，博士生导师。美国哈佛大学医学院附属BWH及克利夫兰医学中心访问学者
重点亚专业为神经外科急重症：包括重型颅脑创伤、急性脑血管病、脑积水、中枢神经系统感染及其他神经外科相关手术后的重症管理。2010年以来，积极推动中国神经外科重症患者的规范化管理工作以及特发性正常压力脑积水的规范化评估及诊治工作，牵头成立中国神经外科重症管理协作组，第一届、第二届中国神经外科重症管理协作组秘书长，第三届中国神经外科重症管理协作组组长；带领全国相关协作单位共撰写相关中国共识及指南十余部，主编、主译及参编相关书籍及教材20余本
科研方向：神经损伤的机制、干细胞及其他相关修复机制研究，正常压力脑积水发病机制研究，中枢神经系统感染及神经重症患者的颅内压研究。主持国家自然科学基金委面上项目、国家教育部、北京市科委及中国医学科学院等多项课题的研究。参与国家科技部重大技术研发计划，以及3项国家“863计划”研究及多项国家自然科学基金、首都发展基金的研究，曾获2014年教育部高等学校科学研究成果二等奖（自然科学奖）。2000年以来，第一作者或者通讯作者发表SCI英文文章50余篇，发表中文文章50余篇
社会兼职：中国老年保健协会脑积水专病分会主委；第三届中国神经外科重症管理协作组组长；全国卫生产业企业协会神经系统疾病防治分会常务副会长；中华医学会神经外科分会神经创伤学组委员兼秘书；中华医学会创伤学分会神经创伤专业组委员；中国医师学会神经外科学分会神经重症专家委员会委员；国家卫健委脑出血外科诊疗能力提升项目副理事长；国家卫健委神经重症技能提升专家委员会副主任委员；中国卒中学会重症脑血管疾病分会副主任委员；北京医学会神经外科分会常务委员；国家自然科学基金评审专家；国家卫健委卫生应急处置指导专家；国家药监局医疗器械技术审评专家；《中华医学杂志》《临床神经外科》《中国现代神经疾病杂志》《中华神经创伤杂志》编委
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