垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）是一种常见的起源于垂体前叶神经内分泌细胞的颅内肿瘤，约占颅内原发性肿瘤的15%。泌乳素细胞腺瘤（prolactinomas）是PitNETs中最常见的亚型，约占60%，好发于女性，男女发病率比约为1:10。虽然大多数泌乳素细胞腺瘤为良性肿瘤，但部分患者表现出侵袭性生长和多巴胺激动剂（dopamine agonists, DAs）耐药，给临床治疗带来巨大挑战。然而，泌乳素细胞腺瘤的分子亚型长期以来未被明确定义，其内在的肿瘤异质性如何影响临床表现、治疗反应、肿瘤进展及预后尚不清楚。

本研究通过对124例接受手术切除的泌乳素细胞腺瘤患者进行RNA测序和无监督聚类分析，首次根据基因型特征将泌乳素细胞腺瘤分为两个分子亚型：干细胞型（G1，stemness subtype）和增殖型（G2，proliferative subtype）。G1型以SOX2、SOX9、S100B、WNT1、WNT5A、GAL、CCKBR、STAT5A、STAT6和MAPK14等干细胞相关基因高表达为特征，表现出活跃的免疫微环境，Glasgow微环境评分、基质评分和免疫评分均显著升高，先天性和适应性免疫细胞浸润丰富。G2型则以POU1F1、PRL、TP53AIP1、CCND1、CDK6、ALCAM、GNAI1、SLC1A1、ANGPT1和CDKL5等增殖及激素分泌相关基因高表达为标志，免疫浸润极少，呈现“免疫冷”表型。

临床上，G1型肿瘤患者年龄较轻，女性比例更高（76.5%），肿瘤体积较小，术前泌乳素水平较低，侵袭性较弱，术后早期生化缓解率更高。而G2型肿瘤患者年龄偏大，男性比例更高，肿瘤体积显著更大，88.9%为大腺瘤，术前泌乳素水平更高（≥200 ng/ml比例更高），Knosp分级≥3级、海绵窦侵犯及视野缺损的发生率更高，Ki-67增殖指数也更高。这些发现可以解释临床上为什么有些泌乳素瘤大而泌乳素水平高，而有些泌乳素瘤小而泌乳素水平不高——前者多为增殖型（G2），后者多为干细胞型（G1）。

免疫组化验证进一步证实，G1型肿瘤中干细胞标志物SOX2和S100B表达更强，而G2型中增殖标志物CDK6和CCND1表达显著升高。病理学分析显示，G1型以致密颗粒型为主，而G2型中稀疏颗粒型比例更高，CAM5.2细胞角蛋白阳性率也显著高于G1型，提示两种亚型在细胞骨架结构上存在差异。

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒主任医师、教授为论文的通讯作者；瑞金医院神经外科王大鹏博士后（现工作单位为上海交通大学医学院附属新华医院）、刘衍挺博士和代雨婷博士为论文的共同第一作者。