脑动静脉畸形（brain arteriovenous malformation，BAVM）和脊髓动静脉畸形（spinal cord arteriovenous malformation，SCAVM）统称中枢神经系统动静脉畸形（CNS-AVM）。这类病变由动脉与静脉异常直接相连形成，是青壮年出血性卒中的重要病因之一。

现有治疗主要依赖显微手术、血管内栓塞和立体定向放射外科。然而，部分病灶血管构筑复杂，且邻近重要脑、脊髓功能区，治疗难度和风险较高。现阶段脑和脊髓AVM的总体治愈率仍不足50%。因此，寻找安全、有效的药物干预策略，一直是该领域的重要临床需求。

药物研发首先需要可靠的临床前模型。既往模型往往难以同时重现人类散发性BAVM的遗传基础、典型血管构筑和病理生理机制。近日，首都医科大学宣武医院神经外科团队在Science Bulletin（IF：20.7）发表题为“Effect of thalidomide on sporadic central nervous system arteriovenous malformations”的研究论文。

结合前期研究基础，研究团队采用靶向中枢神经系统血管内皮细胞的AAV-BR1载体，在成年小鼠局部脑区诱导KRASG12V激活突变，构建散发性BAVM模型。该模型形成了供血动脉、畸形血管团和引流静脉等典型血管构筑，并呈现异常动静脉分流、血管完整性受损、出血、癫痫及神经肌肉功能障碍等表型。

跨物种转录组分析进一步显示，小鼠病灶与人类BAVM在炎症反应、白细胞迁移以及ERK/MAPK信号等方面具有较好一致性，提示该模型可用于后续药物筛选和机制研究。

研究团队结合人和小鼠病灶的差异表达基因，利用Connectivity Map开展候选药物筛选。沙利度胺在两种物种的分析中均位列前列。 临床前研究结果显示，沙利度胺可剂量依赖性改善小鼠生存，抑制病灶继续增大，减少血管渗漏和出血，降低畸形血管的异常血流速度，并改善神经肌肉功能。组织学和双光子成像提示，治疗后支撑血管壁的周细胞和血管平滑肌细胞覆盖增加，异常血管趋于成熟、稳定。机制研究进一步提示，沙利度胺可能通过下调血管内皮细胞中的血管生成素2（ANGPT2），改善内皮细胞与血管壁细胞之间的相互作用。使用ANGPT2中和抗体后，研究者观察到与沙利度胺相似的关键效应，为ANGPT2参与治疗作用提供了进一步证据。

在此基础上，团队开展了单中心、开放标签、单臂概念验证性临床研究，共纳入30例难治性散发性脑或脊髓AVM患者。其中28例完成治疗及随访数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），中位治疗时间为7.25个月。随访时未观察到病灶继续增大：17例（60.7%）出现不同程度的影像学退缩，11例（39.3%）保持稳定；部分患者可见畸形血管团、供血动脉、引流静脉或相关动脉瘤缩小。临床症状方面，24例保持稳定，4例脊髓AVM患者有所改善。

本研究形成了从疾病模型、跨物种药物筛选、动物验证到早期临床观察的连续研究链条。一方面建立了目前最为拟真的散发性BAVM模型；另一方面，为散发性中枢神经系统AVM的药物干预提供了可进一步验证的分子靶点和候选药物。

需要强调的是，本研究仍属早期探索。临床研究样本量较小、随访时间较短，且缺乏随机对照，尚不能据此判断长期疗效、出血风险变化、最佳剂量和适用人群。研究中27例患者（90.0%）出现不良事件，虽均为CTCAE 1-2级，未观察到3级及以上事件，但沙利度胺的不良反应和用药限制仍需充分重视。后续仍需开展更大样本、多中心、随机对照和更长随访研究，以评估疗效的持久性、长期安全性以及可能的临床应用场景。如果未来研究能够进一步证实其获益与风险可控，药物干预或可作为部分高风险、难治患者的补充策略，并为术前辅助治疗提供新的研究方向。

国家神经疾病医学中心副主任，首都医学科学创新中心（CIMR）联合研究员。入选国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金优秀青年科学基金等人才计划。从事脑血管病的外科治疗和研究工作。聚焦脑出血疾病，研发复合手术策略，发现体细胞突变的脑脊髓血管畸形核心遗传机制，并揭示致病关键通路和潜在的药物治疗靶点。一作或通讯发表包括BRAIN（6篇）、JAMA Neurology、AJHG等高影响力期刊的论文20余篇。作为项目负责人先后承担“四大慢病”国家重大科技专项、国自然重点项目等科研项目，担任中国医师协会神经介入专委会总干事、中国医师协会神经外科医师分会青年副主委、神经介入领域国际权威期刊JNIS编委、Brain Hemorrhages期刊编委、Fundamental Research青年编委等学术任职。