背景：旨在探讨从症状出现至实施抽吸治疗的时间间隔（Time from Symptoms to Aspiration, TSTA）、抽吸后残余血肿体积、溶栓治疗持续时间（Duration of Thrombolysis, DT）以及治疗结束时的残余血肿体积，对接受立体定向导管抽吸联合溶栓治疗的自发性脑出血患者中长期功能预后的影响。

方法：我们回顾性分析了102例幕上血肿（体积≥20 mL）患者的临床及影像学数据。在全体患者队列以及治疗后血肿体积≤15 mL的亚组中，评估了抽吸后血肿体积、治疗后血肿体积、TSTA值及DT值与第6个月和第12个月时功能独立性（Functional Independence, FI；改良Rankin量表评分≤2）之间的关联。

结果：抽吸后较小的残余血肿体积（OR=0.897，p=0.002）及TSTA时间延长（OR=1.016，p=0.034）被证实是6个月FI的独立预测因素；DT延长亦可独立预测12个月FI概率降低（OR=0.976，p=0.014）。在整体队列中，治疗后残余血肿量与12个月FI存在关联（OR=0.876，p=0.041），但在治疗末血肿余量≤15 mL的亚组中未观察到该关联。

结论：术中有效清除血肿可促进神经功能早期恢复。长期FI与最终血肿体积的相关性显著高于与初始清除量的相关性。值得注意的是，当残余血肿体积达到15毫升或以下时，进一步减容与功能结局之间的关联性减弱。DT延长是预测较差长期结局的独立因素。

关键词：脑内出血，立体定向穿刺联合溶栓治疗，抽吸后残余血肿体积，溶栓疗程时长，功能独立性

自发性脑出血（Spontaneous Intracerebral Hemorrhage, ICH）是卒中中第二常见的亚型，具有高死亡率和高致残率¹。立体定向导管抽吸联合溶栓术作为一种广泛应用的微创技术，适用于幕上ICH，可快速降低颅内压并减轻血肿引起的继发性损伤²。MISTIE III试验将500例ICH患者随机分配至接受立体定向抽吸联合阿替普酶治疗组或保守治疗组。试验表明：当残留血肿体积≤15 mL或血肿体积减少超过70%时，患者一年后的功能预后均得到改善，这说明血肿清除效果对功能恢复³具有显著影响。

在急性缺血性卒中领域，大量研究已明确血管内取栓术时机对获得良好预后至关重要。症状出现至穿刺操作、以及穿刺至再灌注期间的时间间隔等指标，已被确认为接受血管内治疗患者预后的两个独立预测因素^4,5。对于脑出血的立体定向导管抽吸溶栓治疗，血肿减容过程包含两个可调控阶段：（1）症状出现至抽吸手术（TSTA，手术时机）；（2）导管置入至取出阶段（DT，溶栓持续时间）。若TSTA期初始导管抽吸不足，可通过延长DT期溶栓药物给药时间来弥补，从而实现延迟但相当的血肿体积减少，并在治疗结束时（EOT）达到相似的血肿消退率（RHV）。然而，治疗过程中血肿消退的动态进程是否独立于最终血肿体积影响神经功能恢复尚不明确。

为解答这一问题，我们连续收集了在浙大一院接受立体定向穿刺抽吸术及溶栓治疗的ICH患者并进行了分析。我们探讨了残余血容量（抽吸后残余血容量与最终残余血容量）、TSTA、DT值与中期（6个月）及长期（12个月）功能结局之间的相关性。

本研究队列连续纳入了2020年1月至2023年6月期间连续接受立体定向导管抽吸术联合辅助溶栓治疗的ICH患者。纳入与排除标准详见表1。ICH的治疗方案严格遵循美国心脏协会和美国卒中协会推荐指南^2,6。立体定向抽吸术在CT确认血肿稳定后、发病超过6小时时开始实施，手术技术参照MISTIE方案⁷。导管抽吸完成后，会在导管上连接带三通阀的引流系统，以便注射尿激酶、促进药物与血凝块相互作用并实现重力引流。溶栓治疗于术后次日启动，每日给予50,000 IU尿激酶，使药物与血凝块有1小时的相互作用时间。若出现再出血，则延迟给药直至CT证实血肿稳定。术后CT扫描通常安排在术后24小时内、注射三剂尿激酶后72小时以及导管拔除当日进行；但可根据预期血肿体积减少或潜在再出血的临床表现调整检查时间。导管留置时间由外科医生根据实际情况决定，直至达到目标血肿体积、留置时间超过7天、发现颅内感染或观察到导管路径出血加重为止。

表1.纳入标准和排除标准

出院后，所有患者均转至康复中心接受进一步的神经修复治疗。随访分别于第1个月、第6个月和第12个月通过面对面或电话方式进行。每次随访时均由独立评估员对改良Rankin量表（mRS）评分进行评定。mRS评分≤2分的患者被视为已达到FI。

人口统计学及基线临床数据均从电子病历系统中采集，包括年龄、性别、烟酒史、合并症、正在进行的抗凝/抗血小板治疗以及基线格拉斯哥昏迷评分（GCS）。影像学数据来源于通过图像存档与通信系统（PACS）获取的头部CT图像，涵盖血肿位置、血肿体积、脑室内受累情况及再出血事件。血肿位置按以下标准分类：基底节和丘脑出血归类为“深部”，脑叶出血归类为“脑叶”。术后再出血事件定义为任意连续CT扫描显示血肿体积扩张≥5 mL。

术前、抽吸后及治疗后残余血肿体积分别采集自术前最后一次头颅CT扫描、术后24小时内以及导管拔除当日的影像数据。血肿体积采用集成于PACS系统的基于人工智能的软件进行半自动量化。将TSTA以及DT定义为关键时间窗。这些术前、抽吸后及治疗后的血肿体积数据，连同TSTA和DT，共同构成了描述从脑出血发病至治疗结束期间血肿消退过程的主要参数（图1）。该过程通常分为两个阶段：第一阶段从症状出现持续至抽吸操作期间，通过术中导管抽吸实现快速减容；第二阶段从手术结束延续至导管拔除，此阶段若单次抽吸未能达到目标残余量，则需多次注射溶栓药物以实现血肿体积的渐进性递减。描述从脑出血发病至治疗结束期间血肿体积消退过程的关键要素包括：术前血肿体积、抽吸后血肿体积、治疗后血肿体积、TSTA以及DT。

图1.立体定向导管抽吸联合溶栓治疗中清除血肿的时间进程。

分类变量以频数和百分比表示；服从正态分布的连续变量以均值±标准差（SD）表示，而非正态分布的连续变量则以中位数和四分位距（IQR，即Q1至Q3）表示。

我们采用逆向逐步法进行二元逻辑回归分析，评估抽吸后及治疗后残余血肿量、TSTA值、DT值与6个月及12个月时功能独立（FI）之间的相关性。该分析同时控制了公认的预后相关变量（如年龄、入院时GCS评分、术前血肿量、脑室内受累情况、血肿位置及再出血事件），以及单变量分析中P<0.20的其他变量。针对治疗后残余血肿体积≤15 mL的患者亚组进行了敏感性分析，在此亚组中重新评估了与6个月及12个月时FI独立相关的因素，特别关注治疗后残余血肿量与功能结局之间的关联。

针对回归模型中的所有相关变量，均计算了比值比（OR）及95%置信区间（CI）。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics for Windows 25.0版软件（IBM公司，美国纽约州阿蒙克市）完成。双尾检验中p值<0.05被视为具有统计学显著性。

2020年1月至2023年6月期间，我院共对136例幕上脑出血（出血量≥20 mL）患者实施了立体定向导管抽吸联合溶栓治疗。其中根据纳入与排除标准排除了34例患者（见图2），最终研究队列包含102例患者（男性82例，女性20例），平均年龄为56.4±14.2岁。87例患者的脑出血属于深部出血，29例存在脑室内受累。术前血肿体积中位数为30.7 mL（IQR 24.4–39.1 mL）。患者队列的详细人口统计学及临床数据详见表2。

图2.患者筛选流程图

表2.患者流行病学和临床基线特征

抽吸后及治疗后的中位体积分别为17.2 mL（IQR 11.5–24.1 mL）和7.6 mL（IQR 4.2–11.9 mL）。在第6个月和第12个月时，分别有37.3%（n=38）和58.8%（n=60）的患者达到FI。单变量分析显示，抽吸后体积与第6个月及第12个月的FI均显著相关；而治疗后体积仅与第12个月的FI相关（补充表1，略）。经混杂变量校正后的二元逻辑回归分析表明：较小的抽吸后及治疗后体积分别使第6个月（OR=0.897, 95%CI=0.838–0.959；p=0.002）及第12个月（OR=0.876,95%CI=0.771–0.995；p=0.041）实现FI的概率显著升高。入院时较高的GCS评分与脑出血后第6个月（p=0.002）及第12个月（p=0.006）更好的功能预后独立相关。此外，年龄与第12个月的功能独立率显著相关（p=0.001），年轻患者获得良好预后的可能性更高。二元回归分析中与第6个月及第12个月FI相关的独立因素列于表3。

表3. ICH患者的6个月和12个月FI的独立相关因素

TSTA与DT的中位持续时间分别为44.2小时（IQR 27.4–68.8小时）和48.0小时（IQR 0.0–72.0小时）。无论在单变量分析（p=0.007，补充表1，略）还是多变量分析中（OR=1.016, 95%CI=1.001–1.032；p=0.034，表3），TSTA均独立与6个月FI显著相关。值得注意的是，TSTA持续时间较长的患者更可能在6个月时实现FI；相反，DT则被确定为12个月FI的负面预测因子（OR=0.976, 95%CI=0.957–0.995；p=0.014，表3）。

92例患者实现了EOT容积≤15 mL。敏感性分析同样显示，抽吸后残余血肿体积（OR=0.893, 95%CI=0.828–0.962；p=0.003）和TSTA（OR=1.022, 95%CI=1.007–1.037；p=0.004）均与6个月FI存在显著关联。该亚组中还发现DT与12个月FI存在显著关联（OR=0.977, 95%CI=0.958–0.997；p=0.023）。然而，治疗后残余血肿体积与12个月FI之间未观察到显著关联（表4）。

表4.治疗后残余血肿体积≤15mL的ICH患者的6个月和12个月FI的独立相关因素

本研究首次评估了立体定向穿刺抽吸联合溶栓治疗中血肿消退的时间进程和残留血肿负荷与ICH患者中期及长期FI的双重关联。结果表明：抽吸后残余血肿体积和TSTA与ICH术后6个月的FI独立相关；治疗后残余血肿体积和DT与12个月时的FI显著相关；而在治疗结束时残留血肿体积≤15mL的患者中，治疗后残余血肿体积已不再作为12个月FI的预测因子。

血肿体积减小的过程可视为TSTA期间抽吸术引起的减小与DT期间溶栓治疗引起的减小共同作用的结果。具有相同EOT体积的患者可能经历不同的血肿减小过程。一项先前研究探讨了立体定向导管抽吸术中血肿减小程度及干预时机对脑出血后三周和六个月神经功能结局的影响，结果表明：更早且更彻底的血肿清除能在三周时带来功能改善，但对六个月时的效果则无显著影响⁸。同样，本研究也证实，抽吸术后血肿体积较小的患者在脑出血后六个月时更有可能实现早期功能恢复（FI），这表明通过抽吸术高效清除血肿可加速功能恢复进程。现有证据表明，由血肿周围水肿引起的神经功能损伤是可逆的^9-11；血肿周围水肿的减轻程度与所清除的血肿体积密切相关¹²。充分减少血肿体积以抑制水肿进展，可缩短血肿周围水肿这一可逆病理过程的持续时间，并有助于实现稳定的神经功能恢复状态。缩短康复时长无疑能有效降低患者的诊疗成本及护理需求。值得注意的是，我们的研究显示，作为长期功能结局指标，12个月的FI与治疗后残余血肿体积的相关性显著高于抽吸后血肿体积。这一发现表明注药溶血在血肿清除中也起着关键作用。

既往研究关于ICH立体定向穿刺抽吸术后EOT血肿体积与功能预后之间的关系结果不一。一项针对微创导管抽吸联合溶栓治疗后ICH患者不良功能预后的风险因素研究发现，出院一年后的神经功能与EOT血肿体积之间无显著相关性¹³；另一项研究也报告称，ICH发生六个月后EOT血肿清除量与神经功能之间无显著关联¹⁴。这些研究未能发现明确关联的原因可能在于EOT血肿体积在不同范围时对预后的影响存在差异。本研究发现：当限制EOT血肿体积≤15 mL时，该亚组中治疗后残余血肿体积与长期功能预后之间的关联即消失。正如MISTIE III研究所示，血管周围水肿引发最大细胞毒性效应的关键血肿体积约为15毫升³。同样，近期关于ICH微创手术的随机临床试验表明，血肿清除范围对功能预后具有积极影响，并确定15 mL的残余血容量可作为预后区分的临界值^15,16。因此，这些结果提示：对于已达到≤15 mL残余血容量的患者，进一步减小血容量对长期功能预后并无显著益处，这一结论需通过前瞻性、更大规模的研究予以进一步验证。

TSTA（即立体定向抽吸联合溶栓治疗中的手术时机或干预时间）已成为多项研究的重点。既往研究表明，采用显微镜或内镜进行早期血肿清除可改善脑出血患者的预后^17,18。这些手术方法具有直接观察出血源并控制出血的优势，通过阻止血肿扩大和促进超早期血肿清除，可能最大限度地减少继发性脑损伤。然而，关于立体定向抽吸联合溶栓治疗中早期手术与等待血肿稳定孰优孰劣的功能益处，现有研究结果并不一致^13,19,20。在最近的一项研究中，Polster等人分析了MISTIE III试验手术组中干预时机与功能结局之间的相关性，发现若在脑出血发生后96.7小时内实施手术，则获得良好功能结局的概率最高；但在发病62小时内接受手术的患者中，早期干预反而与较差的预后趋势相关¹⁴。本研究中超过90%的患者在脑出血发生后96.7小时内接受手术，结果表明较短的TSTA预示六个月时FI的发生概率更低。这一现象可能与早期手术导致再出血风险增加有关。近期一项研究结果进一步证实了这一点：与术后48小时接受手术的患者（再出血率7.0%）相比，早期进行导管抽吸术（卒中后≤48小时）患者的再出血率显著更高（达20.5%）¹³。本研究中所有3例术后再出血病例均发生在首次出血后12小时内接受手术的患者中，这进一步凸显了早期血肿抽吸术相关的较高风险。此外，基线GCS评分较低的患者通常会被优先安排急诊手术，而基线评分较高的患者则可能在保守治疗与手术治疗之间犹豫不决，导致治疗延迟。这种现象可能引入偏倚，导致早期接受手术的患者预后较差。但本研究中不同入院时GCS评分患者的TSTA率均无显著差异（p=0.658）。

本研究还确定延迟时间（DT）是影响12个月时FI的负面因素。延长溶栓治疗时间常见于抽吸效果不佳、再出血、不规则脑叶血肿或溶栓药物抵抗等情况。另外，延长溶栓时间也可能因患者持续暴露于具有神经毒性的血肿裂解产物以及感染风险的增加而影响功能预后。缩短DT时间的策略包括使用增加注射尿激酶的频率²¹、优化导管置入的位置²²以及采用多点吸引的技术⁷。

本研究存在若干值得讨论的局限性。首先，这项回顾性研究分析的数据均来自单一中心，可能存在偏倚。术前血肿体积中位数为30.7 mL（IQR 24.4–39.1 mL），相对较小；且与其它立体定向穿刺抽吸研究相比，大多数患者（85.3%）的血肿位于深部^3,23。这种差异源于我们对于体积较大或位于脑叶的血肿更倾向于采用内镜下清除而非立体定向穿刺抽吸以提高清除效率——这一观点已得到越来越多支持此类病例采用内镜下血肿清除术的证据支持^16,24。此外，我们采取了多种措施以降低偏倚，包括半自动测量血肿体积以及盲法判定治疗结果。其次，从颅内出血（ICH）发生到治疗完成的整个血肿消退过程并不能简单用抽吸后及治疗后的残余血肿体积、TSTA值和DT值等同；但这些指标均为该过程的关键组成部分，并可人为干预，可以通过调整手术时机、操作技术和溶栓药物给药方案来优化治疗效果。第三，虽然多变量回归分析已控制了年龄、GCS、术前血肿体积及脑室内受累等预后相关变量，但其他可能影响功能恢复的潜在混杂因素（包括康复疗程时长及患者社会经济状况）均未纳入考量。最后，本研究将FI定义为mRS评分≤2分，该值被视为良好的功能预后指标；然而，若采用不同的mRS二分类标准或将结局作为连续变量进行分析，结果可能会有所不同。

减少抽吸后残余血肿量可加速ICH后神经功能的恢复。治疗后较低的残余血肿量可增加患者长期FI的可能性；而对于已达到治疗末血肿余量≤15 mL的患者，进一步减量可能对预后改善作用有限。此外，延长的注药溶血时间（DT）可能与长期功能不良独立相关。

参考文献：