胶质母细胞瘤（Glioblastoma）是成人中枢神经系统中最常见且侵袭性最强的原发性脑肿瘤，患者中位生存期不足15个月。即便接受手术、放疗及化疗等综合治疗，肿瘤仍几乎必然复发，其根本原因在于肿瘤细胞具备极强的代谢适应能力与抗凋亡机制[1]。
2026年4月21日，天津医科大学康春生教授团队在神经肿瘤学会（SNO）官方期刊Neuro-Oncology（影响因子16.4，中科院1区，JCR 1区）上发表题为“NEU1 Sustains Mitochondria-Lysosome Contacts to Trigger Lysosomal Cu²⁺/Cathepsin Escape and Mitochondrial Lysis in Glioblastoma (NeuLysis)”的研究论文。该研究首次揭示了一条由细胞内“双细胞器”异常对话所触发的全新死亡通路——NeuLysis（NEU1-induced Lysosomal Escape leading to Mitochondrial Lysis）。尤为重要的是，研究意外发现抗流感药物“达菲”（奥司他韦）能够精准激活这一自杀程序，为攻克“脑癌之王”提供了极具变革性的治疗策略[2]。
厚积薄发：从PTRF到NeuLysis的系统性突破
该研究由天津医科大学总医院、天津市神经病学研究所康春生教授课题组完成，是其在聚合酶Ⅰ和转录释放因子（polymerase-1 and transcript release factor，PTRF/Cavin1）分子领域系列研究中的最新成果。自2018年首次报道PTRF的临床意义以来，团队已在《Neuro-Oncology》等期刊发表多篇论文，逐步构建起从靶点发现到死亡机制阐明的完整理论体系。以下按时间顺序梳理其关键进展：
2018年，该团队首次发现PTRF/Cavin1是胶质瘤恶性病理级别及外泌体的标志物，且其表达水平与患者生存时间呈负相关[3]。2020年，团队进一步解析了PTRF/Cavin1-caveolin-1跨膜复合体的结构及其相互作用的关键氨基酸残基，证实PTRF/Cavin1同源三聚体与caveolin-1的结合参与调控胶质母细胞瘤细胞外囊泡的生成、转运、分泌与摄取[4]。2022年，研究证明PTRF/Cavin1参与替莫唑胺（TMZ）耐药，其机制在于促进细胞外囊泡系统将TMZ以原药形式外排至细胞外，这是胶质母细胞瘤对TMZ产生原发性耐药的重要因素[5]。上述成果共同确立了PTRF/Cavin1作为胶质母细胞瘤治疗新靶点的重要性。2023年，团队首次报道了EPIC-1042——一种靶向PTRF/Cavin1的小分子抑制剂，能够通过阻断PTRF与Caveolin-1的相互作用，抑制肿瘤细胞通过囊泡外排化疗药物替莫唑胺，同时诱导PARP1（poly ADP-ribose polymerase 1）蛋白的自噬性降解，从而显著增强化疗敏感性[6]。2024年，团队进一步揭示了上游调控机制：HIF1α/ATF3转录因子轴通过调控P4HA1/succinate信号通路，介导糖酵解关键酶PGK1的琥珀酰化修饰，进而促进肿瘤的有氧糖酵解（Warburg效应）[7]。基于这一机制，团队于2025年设计了靶向P4HA1的竞争性拮抗剂EPIC-0502，该分子通过诱导HIF1α降解，同时增敏替莫唑胺和抗血管生成药物贝伐珠单抗，建立了名为“VITA-GBM”的三联疗法方案[8]。同年，团队还开发了新一代蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC）降解剂EPIC-0726，通过诱导PTRF的蛋白酶体降解，同时抑制ERK/AKT信号通路并稳定p21蛋白，实现“PEAKS”多机制协同抗肿瘤效应，该分子不仅单用有效，还能逆转替莫唑胺耐药[9]。而最新发表的NeuLysis研究，则揭示了PTRF/NEU1轴调控的最后一个关键环节——线粒体与溶酶体之间的异常对话，为上述所有靶向策略提供了统一的细胞死亡机制解释[2]。
细胞内的“危险拥抱”：线粒体与溶酶体的过度纠缠
传统观点认为，线粒体（细胞的能量工厂）与溶酶体（细胞的回收中心）之间存在精细调控的物质交换，以维持代谢稳态。然而，康春生团队利用超分辨结构照明显微镜直观观察到，两者之间的“拥抱”状态持续越久，对肿瘤细胞的伤害越大。当使用前期开发的抑制剂EPIC-1042靶向PTRF，或通过基因手段敲除神经氨酸酶1（NEU1）后，一个致命的连锁反应被触发：溶酶体功能异常增强，并向线粒体定向输送两类“毁灭性货物”。
双重打击：铜死亡与蛋白酶攻击协同摧毁线粒体
该研究最为震撼的发现在于，从溶酶体逃逸至线粒体的两种物质对肿瘤细胞形成了“双重打击”。研究者将这一全新死亡模式命名为NeuLysis（NEU1-induced Lysosomal Escape leading to Mitochondrial Lysis），即NEU1缺失导致溶酶体逃逸，进而引发线粒体溶解：
1.铜离子（Cu²⁺）触发的铜死亡：过量铜离子涌入线粒体，导致二氢硫辛酸转乙酰基酶（DLAT）异常聚集，诱导一种新近被描述的调节性细胞死亡形式——铜死亡。
2.组织蛋白酶B（Cathepsin B）引发的线粒体蛋白降解：这种原本应定位于溶酶体内的水解酶直接进入线粒体，降解其蛋白组分，造成线粒体结构与功能的双重损伤。
值得注意的是，上述两种杀伤机制并非简单叠加，而是协同作用：铜离子诱导的DLAT聚集使线粒体代谢脆弱性增加，而组织蛋白酶B的蛋白降解则进一步放大了这种损伤，最终导致线粒体不可逆溶解。该死亡方式不同于传统的凋亡、坏死或自噬，是一条全新的细胞死亡通路。
老药新用：奥司他韦联合铜离子载体带来治疗曙光
该研究的临床转化意义尤为突出。研究团队发现，临床常用抗流感药物奥司他韦（Oseltamivir，即“达菲”）可有效抑制NEU1活性。将奥司他韦与铜离子载体伊利司莫（Elesclomol）联合应用时，产生了显著的协同效应。在颅内原位移植瘤小鼠模型中，该联合疗法显著抑制了胶质母细胞瘤的生长，并大幅延长了实验动物的生存期。鉴于两种药物均已具备成熟的药理学与安全性数据，这“老药新用”策略有望绕过漫长的早期研发阶段，快速推进至针对胶质母细胞瘤患者的临床试验。
从机制到转化：一条完整的研发链条
综观康春生团队自2018年以来的系列工作，一条清晰的研究脉络得以呈现：从最初发现PTRF作为诊断标志物与治疗靶点（2018年），到阐明其促癌机制（2020-2022年），再到开发第一代小分子抑制剂EPIC-1042（2023年），继而揭示上游琥珀酰化调控通路并设计靶向药物EPIC-0502（2024-2025年），同时推出更高效的PROTAC降解剂EPIC-0726（2025年），最终通过NeuLysis研究打通了“为何抑制这些靶点会导致细胞死亡”的最后一公里，并意外发现奥司他韦的“老药新用”潜力[2-11]。这一系列成果不仅系统阐明了PTRF在胶质母细胞瘤中的核心致病机制，还构建了一个从靶点发现、机制解析、药物筛选到联合方案验证的完整转化医学链条，尤其是NeuLysis的发现，为理解PTRF/NEU1轴作为肿瘤细胞“生死开关”的角色提供了机制层面的终极解释。
总结
该研究首次描绘了胶质母细胞瘤中PTRF-NEU1轴通过调控细胞器接触时长来决定细胞生死的关键机制。更重要的是，它提供了一个即刻可验证的临床治疗组合：抑制NEU1（奥司他韦）可使肿瘤细胞对铜离子载体（伊利司莫）介导的线粒体损伤变得极度敏感，这或许正是打开胶质母细胞瘤致命死穴的那把钥匙。
天津医科大学总医院博士研究生黄艳萍、苏东元和天津市神经病学研究所副研究员崔晓腾为该论文的第一作者，康春生教授为本文的通讯作者。该研究工作得到癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项（四大慢病重大专项）（2024ZD0525300），国家自然科学基金”（82272893）的资助。
文章链接：doi: 10.1093/neuonc/noag087.
参考文献：
通讯作者简介
康春生 教授
天津医科大学总医院
天津医科大学总医院神经病学研究所副所长、神经肿瘤实验室主任，教授、博士生导师
兼任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员，中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员，中国抗癌学会脑胶质瘤专业委员会副主任委员
先后获得天津市特聘教授、天津市教委领军人才和天津市卫健委海河英才计划、入选人事部百千万人才工程第一二层次并被授予“中青年突贡专家”、国务院特殊津贴专家（2020），连续五年入选爱思唯尔高被引学者（2020-2024）
研究领域聚焦在胶质瘤代谢、新型小分子先导化合物研发与跨血脑屏障纳米递送系统开发
共发表通讯作者SCI论文150余篇，获国家科技进步二等奖1项、教育部科技进步一等奖1项、省部级科技进步一等奖4项，获得国家授权发明专利11项、美国授权发明专利1项，实现科技转化3项
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com
未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
投稿/会议发布，请联系400-888-2526转3。
