胶质母细胞瘤（GBM）属于难治性恶性肿瘤，经标准放化疗后的中位总生存期仅约14-16个月，肿瘤电场治疗是胶质母细胞瘤治疗史上的重要突破，作为最新被纳入临床指南的新疗法，通过低强度中频交变电场抑制肿瘤细胞分裂，显著延长了患者生存期。然而，治疗后残留的肿瘤细胞极易产生治疗抵抗，最终导致肿瘤复发，但其发生机制及逆转策略目前尚不清楚。

围绕这一临床难题，研究团队通过构建患者来源的电场治疗类器官及治疗抵抗模型，并结合单细胞及转录组联合测序分析，首次揭示了胶质母细胞瘤电场治疗抵抗的新机制：肿瘤细胞通过代谢重编程，上调抗氧化关键蛋白GPX4、下调促铁死亡蛋白ACSL4，建立起强大的铁死亡逃逸防御体系，规避了电场诱导的氧化损伤，从而导致电场治疗抵抗。针对这一核心靶点，团队摒弃了传统的外源性给药思路，创新性地将诱发抵抗的电场本身作为无线能量源，研发出了电场响应的纳米药物。该纳米药物利用物理场本身的可调控特性，将电场治疗从单一抑制肿瘤分裂拓展为可被协同放大的治疗触发源，借助电场响应纳米药物在肿瘤局部实现更精准的活化和放大效应，从而增强氧化应激、扰乱铁代谢稳态，突破治疗抵抗细胞的防御屏障，提升肿瘤电场治疗的杀伤效能。研究表明，这一策略能够有效放大GBM细胞的氧化损伤，诱导以铁死亡为核心的程序性细胞死亡，并进一步联动焦亡及抗肿瘤免疫激活。进一步联合PD-1免疫检查点抑制治疗后，还可改善T细胞耗竭状态，重塑免疫抑制性肿瘤微环境。该研究不仅为克服胶质母细胞瘤电场治疗抵抗提供了新的理论依据，也为其他实体肿瘤的物理治疗联合免疫治疗提供了普适性思路。

李刚/薛皓教授团队长期致力于脑胶质瘤发病机制、分子标志物鉴定以及精准诊疗新技术研发和临床转化，取得了一系列高水平研究成果，分别发表在Nature Materials、Advanced Materials、Nature Communications、Cancer communications、Cancer Research等国际著名学术期刊上；上述研究得到了国家自然科学基金、科技部重大专项、山东省重点研发计划和泰山学者攀登计划等项目的资助，同时得到山东省脑健康与功能重构重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院等平台的支持。电场治疗相关设备及技术支持由湖南安泰康成生物科技有限公司提供。

神经外科李刚教授、薛皓教授及中国科学院赣江创新研究院董立乐副研究员为共同通讯作者，齐鲁医院神经外科博士后李柏延，博士生王青桐、夏慧泽和博士后张钦然为论文共同第一作者，齐鲁医院为第一作者和第一通讯作者单位。