动脉溶栓时间窗设定为 AIS发病后 6h的临床证据主要来自动脉内重组尿激酶原溶栓治疗急性脑血栓栓塞Ⅱ(prolyse in acute cerebral thromboembolism Ⅱ, PROACT Ⅱ)[6]和大脑中动脉栓塞局部纤溶干预试验(middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial, MELT)[7]两项随机对照试验｡目前国内外指南推荐,阿替普酶静脉溶栓应在 AIS症状出现后 4.5h内进行,尿激酶静脉溶栓应在 AIS症状出现后 6h内进行,前循环 AIS动脉溶栓时间窗为发病 6h内,后循环 AIS动脉溶栓时间窗可扩展至发病 12~24h[8-9]｡就诊时已超过动脉溶栓时间窗的患者需通过多模态影像学(如 CT灌注成像､MR扩散加权成像或灌注加权成像)评估缺血半暗带,筛选可能从动脉溶栓治疗中获益的患者[5]｡李宗树等[10]纳入 44例急性非大血管性缺血性卒中晚时间窗(发病 4.5~24.0h)行尿激酶动脉溶栓患者,结果显示,与内科治疗患者相比,动脉溶栓患者治疗后 90d无卒中后遗症[改良 Rankin量表(mRS)评分 0分]比例 更 高 [57% (25/44)比 35% (14/40),P=0.045],且治疗后 24h美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较基线下降≥2分患者比例更高[16%(7/44)比 0(0/40),P=0.025],提示发病4.5~24.0h的急性非大血管性缺血性卒中患者行动脉溶栓可能获益｡

目前临床常用的动脉溶栓药物主要包括尿激酶､阿替普酶和替奈普酶[5,11]｡尿激酶为第一代溶栓药物,属于非特异性纤溶酶原激活剂,可直接将循环血液中的纤溶酶原转变为有活性的纤溶酶,无抗原性和过敏反应[12],具有较长的临床应用历史[6],目前在临床上广泛使用｡阿替普酶为第二代溶栓药物,对纤维蛋白具有选择性,不引起循环系统纤维蛋白原和纤溶酶原耗竭,可避免全身纤溶状态[13]｡《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南 2023》[5]推荐考虑动脉溶栓的患者选择阿替普酶或尿激酶｡替奈普酶为第三代纤溶酶原激活剂,其对纤维蛋白具有更高的亲和力,与阿替普酶相比,替奈普酶与纤溶酶原抑制剂 1的结合减少,半衰期延长,可静脉注射5~10s给药[14]｡多项临床研究显示,替奈普酶静脉溶栓疗效不劣于阿替普酶[15-19],但替奈普酶用于机械取栓后辅助动脉溶栓治疗的研究较少[20],其潜在应用价值尚待探究｡目前机械取栓后辅助动脉溶栓治疗尚缺乏统一的药物选择标准,不同溶栓药物各具特点,临床应用时应结合患者具体情况,权衡安全性与有效性,以实现血管再通和脑组织灌注的最大获益｡

中国指南推荐选择阿替普酶或尿激酶行单纯动脉溶栓,阿替普酶推荐 1mg/min,总剂量不超过40mg,尿激酶推荐 1万 ~ 3万 IU/min,总剂量不超过 100万 IU,但目前最佳剂量尚不确定[5]｡

机械取栓后辅助动脉内替奈普酶治疗试验(adjunctive intraarterial tenecteplase following mechanical thrombectomy, ALLY)[20]为一项单中心､非随机试点研究,前瞻性纳入 AIS-LVO行机械取栓未完全再通[术后即刻改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction, mTICI)分 级 2b级 或 2c级]患者,分为 ALLY组(机械取栓后应用替奈普酶 4.5mg动脉溶栓;20例)和 ALLY机械取栓组(机械取栓后未行动脉溶栓;61例),结果显示,两组患者治疗后24h内 症 状 性 颅 内 出 血 (symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)发 生 率 差 异 无 统 计 学 意 义[5.0%(1/20)比 4.9%(3/61),P=1.0],治疗后 90d良好预后(mRS评分 0~2分)患者比例[50.0%(10/20)比 37.7%(20/53),P=0.4]和病死率 [15.0% (3/20)比 24.5%(13/53),P=0.5]差异均无统计学意义｡AIS-LVO行机械取栓后辅助动脉内应用替奈普酶的最佳剂量试验 (the optimal dose of adjunctive intra-arterial tenecteplase after successful endovascular thrombectomy in patients with large vessel occlusion acute stroke trial,DATE)[21]分为1b期和 2a期两个阶段,纳入 AIS-LVO行机械取栓血管成功再通[术后即刻 扩 展 脑 梗 死 溶 栓(expanded thrombolysis in cerebral infarction, eTICI)分级2b ~ 3级]后 动 脉 内 注 射 替 奈 普 酶 的 患 者205例,结果显示,1b期患者(48例)中替奈普酶剂量 0.0313､0.0625､0.1250mg/kg患者治疗后24h内发生 sICH的比例分别为 1/14､2/22和 3/12,差异有统计学意义(P=0.04),且剂量为 0.1250mg/kg的患者治疗后 24h内发生 sICH的比例超过预先规定的安全阈值(13.8%);2a期(157例)患者中,替奈普酶剂量 0.0313､0.0625mg/kg患者治疗后 90d mRS评分 0~1分患者比例与对照组(无动脉内溶栓;65例)相比差异均无统计学意义[37.0%(17/46)比33.8%(22/65),aRR=0.85,95% CI:0.54~1.35, P=0.50;43.5%(20/46)比 33.8%(22/65),aRR=1.15,95% CI:0.73~1.80, P=0.55],表明 AIS-LVO患者机械取栓血管成功再通后辅助性动脉内应用 0.0313mg/kg或 0.0625mg/kg替奈普酶可能是安全的｡多中心､前瞻性､开放标签､随机对照试验机械取栓血管成功再通后辅助动脉内注射替奈 普 酶 治 疗 急 性 大 血 管 闭 塞 (intra-arterial tenecteplase thrombolysis for acute large vessel occlusion after successful mechanical thrombectomy recanalization, ANGEL-TNK)[22]纳入 AIS-LVO行机械取栓术后动脉溶栓患者 126例,动脉内应用替奈普酶剂量为 0.125mg/kg,高于 DATE[21]研究结果所示的安全剂量(0.0625mg/kg),但其治疗后48h内 sICH发生率为5.6%(7/126),低于 DATE[21]研究中0.1250mg/kg替奈普酶动脉溶栓后 24h内 sICH发生比例(3/12),这可能与 ANGEL-TNK研究采取缓慢于大脑中动脉水平段给药,一定程度上减少了出血转化风险有关｡目前,AIS-LVO患者行机械取栓后辅助动脉溶栓治疗的药物最佳剂量尚不明确,未来需通过大型随机对照研究进一步验证｡

机械取栓术后药物优化(chemical optimization of cerebral embolectomy, CHOICE)[23]研究纳入 7个卒中中心的 1825例 AIS-LVO患者,最终纳入 113例机械取栓术后即刻 eTICI分级 2b50~3级患者,分为动脉内注射阿替普酶组(0.225mg/kg,最大剂量22.5mg)和安慰剂组,结果显示,阿替普酶组患者治疗 后 90d mRS评 分 0~1分 的 患 者 比 例 为59.0%(36/61),安慰剂组为 40.4%(21/52),差异有统计学 意义(aRD=18.4%,95% CI:0.3%~36.4%, P=0.047);阿替普酶组与安慰剂组患者治疗后24h内sICH发生率[0(0/61)比3.8%(2/52);RD=-3.8%,95% CI: -13.2%~2.5%]､治疗后90d病死率[8.2%(5/61)比 15.4%(8/52);RD= -7.2%,95% CI:-19.2% ~4.8%]差异均无统计学意义(均 P>0.05)｡尽管该研究仅纳入计算样本量的 60%,但其结果表明动脉内阿替普酶辅助治疗可能有助于机械取栓术后患者获得术后 90d良好预后｡ANGEL-TNK[22]研究纳入机械取栓术后血管成功再通(术后即刻 eTICI分级 2b~3级)患者,结果显示,发病 4.5~24.0h内辅助动脉内应用替奈普酶组治疗后 90d mRS评分 0~1分的患者比 例 为 40.5% (51/126),高于标准药物治疗组[26.4%(34/129); RR=1.44, 95% CI: 1.06~1.95,P=0.02];与标准药物治疗组相比,动脉内应用替奈普酶组治疗后 48h内 sICH发生率[5.6%(7/126)比6.2%(8/129);RR=0.95,95% CI:0.36~2.53, P=0.92]及 治 疗 后 90d病 死 率[21.4%(27/126)比21.7%(28/129); RR=0.76,95%CI:0.40~1.43, P=0.78]并未增加｡Alkhiri等[24]的荟萃分析结果显示,与单纯行机械取栓血管成功再通(术后即刻eTICI分级 2b50~3级)患者相比,机械取栓血管成功再通后辅助动脉溶栓患者治疗后 90d良好预后(mRS评分 0~1分)率更高[45%(485/1082)比36%(378/1046);OR=1.44,95% CI:1.21 ~ 1.72,P<0.01,I²=0]｡Doheim等[25]纳入 6项随机对照研究的荟萃分析结果显示,机械取栓后辅助动脉溶栓 AIS患者治疗后 90d mRS评分 0~1分的比例高于 单 纯 行 机 械 取 栓 患 者 [45% (448/989)比36%(356/980);OR=1.47, 95%CI:1.21~1.80,P<0.01, I²=13%],且动脉溶栓与治疗后 48h内sICH发生率增加无关(OR=1.15,95% CI:0.75~1.76,P= 0.51)｡Wang等[26]纳入 7项随机对照试验共 2131例 AIS-LVO患者的荟萃分析结果显示,与单纯行机械取栓血管成功再通(术后即刻 mTICI分级或 eTICI分级≥2b级)相比,机械取栓血管成功再通后辅助动脉溶栓可增加患者治疗后 90d良好预后(mRS评分0~1分)率[44.9%(485/1081)比36.2%(378/1045);RR= 1.25,95% CI:1.11~1.36,P<0.01]和治疗后 90d mRS评分较基线降低≥1分患者比例(cOR=1.20,95% CI:1.03~1.40,P= 0.02),但 不 增 加 治 疗 后 48h内 sICH 发 生 率[5.1% (50/990)比 4.5% (44/983); RR=1.14,95% CI:0.76 ~ 1.70,P=0.52]和治疗后 48h内病死率[18.2%(197/1081)比 18.6(194/1045); RR=0.98,95% CI:0.82~1.18,P=0.86]｡除上述研究外,多项荟萃分析结果均表明机械取栓后辅助动脉溶栓治疗可改善 AIS-LVO患者预后[27-32]｡

然而也有随机对照研究得出阴性结果｡AIS-LVO血管成功再通后动脉内注射替奈普酶治疗(intra-arterial tenecteplase following endovascular reperfusion for large vessel occlusion acute ischemic stroke, POST-TNK)[11]研 究 纳 入 前 循 环 AIS-LVO患者,所有患者发病后 24h内行机械取栓且血管成功再通(术后即刻 eTICI分级 2c~3级),结果显示,机械取栓血管成功再通后动脉内应用替奈普酶组与对照组(未行动脉溶栓)治疗后 48h内 sICH发生 率 差 异 无 统 计 学 意 义 [6.3% (17/268)比4.4%(12/271); RR=1.43,95% CI:0.68~2.99,P=0.35],治疗后 90d mRS评分 0~1分的患者比例[49.1%(132/269)比 44.1%(119/270)]及病死率[16.0%(43/269)比 19.3%(52/270)]差异也均无统计学意义(均 P>0.05)｡多中心､随机､开放临床试验 AIS血管成功再通后桥接尿激酶动脉溶栓治疗(intra-arterial urokinase after endovascular reperfusion for acute ischemic stroke, POST-UK)[33]纳入前循环AIS-LVO患者,所有患者发病后 24h内行机械取栓且术后即刻eTICI分级 2c~3级,结果显示,机械取栓后动脉内应用尿激酶溶栓组与对照组(未接受动脉溶栓)治疗后 48h内 sICH发生率[4.1%(11/266)比4.1%(11/266)]､治疗后 90d mRS评分 0~1分患者比例[45.1%(120/266)比 40.2%(107/266)]及治疗后 90d病死率[18.4%(49/266)比 17.3%(46/266)]差异均无统计学意义(均 P>0.05),表明机械取栓后联合动脉内尿激酶溶栓治疗并未增加前循环 AIS-LVO患者 90d无残疾生存率｡CHOICE[23]研究纳入了机械取栓术后即刻 eTICI分级 2b50级患者,而POST-UK和 POST-TNK研究对象为 eTICI分级 2c级及以上的患者,这可能是 POST-UK和 POST-TNK研究得出阴性结果的主要原因之一,此外,POST-UK和 POST-TNK两项研究的安全性结局(sICH)并未进行校正,其结论尚需进一步研究证实｡

Doheim等[25]纳入 6项随机对照研究的 1984例行机械取栓术后血管成功再通(术后即刻 eTICI分级≥2b50级)的 AIS-LVO患者进行荟萃分析,结果显示,与单纯机械取栓相比,机械取栓后动脉溶栓可提高治疗后 90d预后良好(mRS评分 0~1分)的患者比例(OR=1.47,95% CI:1.21 ~ 1.80, P<0.01),机械取栓后动脉溶栓与前循环 AIS-LVO患者(1764例)治疗后90d预后良好(mRS评分0~1分)具有相关性(OR=1.48,95% CI:1.18~1.87,P<0.01),但与后循环 AIS-LVO患者(208例)治疗后90d mRS评分 0~1分无关(OR=1.51, 95% CI:0.83~2.74,P=0.18)｡目前,针对后循环 AIS-LVO患者机械取栓血管成功再通后动脉溶栓的研究较少｡急性后循环动脉闭塞患者血管内治疗血管成功再 通 后 桥 接 动 脉 内 替 奈 普 酶 (intra-arterial tenecteplase after successful endovascular recanalisation in patients with acute posterior circulation arterial occlusion,ATTENTION-IA)[34]为一项多中心随机对照试验,共纳入 208例机械取栓术后血管成功再通(eTICI分级 2b50~3级)的后循环 AIS-LVO患者,结果显示,机械取栓后动脉内应用替奈普酶组与对照组(单纯机械取栓)治疗后 90d mRS评分 0~1分的患者比例[34.6%(36/104)比 26.0%(27/104)]､治 疗 后 90d病 死 率 [27.9% (29/104)比26.9%(28/104)]及治疗后 36h内 sICH发生率[7.7%(8/104)比 2.9%(3/104)]差异均无统计学意义(均 P>0.05),表明后循环 AIS-LVO患者行血管内治疗血管成功再通后动脉内应用替奈普酶并未增加患者治疗后 90d无残疾生存率,未降低病死率,也未增加 sICH风险｡综上所述,动脉溶栓可改善前循环 AIS-LVO患者行血管内治疗血管成功再通后神经功能结局,而对于后循环 AIS-LVO患者的风险和获益尚不明确,未来需大型､随机对照研究进一步验证｡目前,一项旨在探索后循环 AIS行机械取栓后辅助动脉内阿替普酶溶栓治疗有效性和安全性的随机对照研究——后循环取栓成功后动脉内阿替普酶溶栓 (the intra-arterial alteplase thrombolysis after successful thrombectomy for acute ischemic stroke in the posterior circulation, IAT-TOP)[35]正在进行中(临床试验注册号:NCT05897554)｡

近年来,动脉溶栓作为机械取栓后的辅助治疗受到临床医师的广泛关注｡研究显示,动脉溶栓可改善前循环 AIS-LVO患者机械取栓血管成功再通后的神经功能结局,且不增加 sICH或死亡风险,但后循环 AIS-LVO行机械取栓患者能否从动脉溶栓中获益尚不明确｡另外,POST-TNK[11]､DATE[21]､ANGEL-TNK[22]､CHOICE[23]､POST-UK[33]､ATTENTION-IA[34]等研究均来自中国,中国患者中大动脉粥样硬化型 AIS患者比例较高,而心源性栓塞型患者比例较低[36-37],可能影响结论的普适性｡POST-TNK[11]､DATE[21]､ANGEL-TNK[22]､POST-UK[33]､和 ATTENTION-IA[34]研究均未纳入术前静脉溶栓治疗患者,机械取栓后辅助动脉溶栓术前是否应接受静脉溶栓治疗值得关注｡目前动脉溶栓最佳药物剂量和给药方案尚不明确,需根据患者年龄､病情､发病时间及出血风险等因素制定个体化治疗方案｡