近日，中山大学附属第一医院神经外科垂体瘤诊疗中心姚顺教授团队联合广东药科大学王欣教授团队，在国际权威神经肿瘤学期刊Neuro-Oncology Advances发表重要研究成果——在国内华南地区多中心队列基础上，成功构建了一种可解释的机器学习影像组学模型，可无创、精准地在术前预测垂体生长激素细胞瘤的病理颗粒亚型，为肢端肥大症患者的个体化治疗决策提供了有力工具。
研究背景
垂体生长激素细胞瘤（Somatotroph tumor）是垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的重要亚型，以过度分泌生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）为特征，临床上主要导致成人肢端肥大症及儿童巨人症，并引发全身多系统损害，尤其心脏器官损伤最为致命。
根据2022年世界卫生组织（WHO）内分泌肿瘤分类指南，该肿瘤主要分为两种病理组织学亚型：
致密颗粒型（DGST）
● SSTR2A高表达
● 对生长抑素类似物（SRLs，如兰瑞肽、奥曲肽、帕瑞肽等）治疗反应良好
● 侵袭性低，肿瘤全切率（GTR）高，预后较佳
稀疏颗粒型（SGST）
● 分泌颗粒少，SSTR2A表达减低
● 对SRLs反应差，常需多模式联合治疗
● 侵袭性强，GTR低，复发率高，预后欠佳
核心痛点
目前病理颗粒亚型的诊断依赖术后组织病理学检查（CAM5.2免疫组化染色），这一“术后确认”模式使术前个体化治疗决策面临严重制约。开发能够无创、精准的术前分型工具，是推动肢端肥大症精准诊疗的重大需求。
研究方法
本研究为多中心回顾性队列研究，共纳入来自华南地区四家医疗机构的201例手术确诊垂体生长激素细胞瘤患者（DGST 107例，SGST 94例）。
● 156例内部训练集：中山大学附属第一医院（Center A）DGST 82 · SGST 74
● 45例外部验证集：三家独立中心（Centers B/C/D）DGST 25 · SGST 20
技术流程
1.特征提取：采集术前T1增强（T1W-C）及T2加权（T2W）MRI图像，经3D Slicer半自动分割后，使用Pyradiomics 3.1.0提取3,004个影像组学特征（每序列1,502个）。
2.特征筛选：采用分层筛选策略——单变量统计筛选 → Spearman相关去冗余 → LASSO回归+Boruta算法双重精筛，最终保留8个核心影像组学特征与5个临床特征。
3.模型构建：开发并比较六种机器学习模型（LR、NB、RF、MLP、KNN、SVM），采用重复分层5折交叉验证（10次重复）及Optuna超参数优化框架。
4.可解释性分析：采用SHAP（Shapley Additive Explanations）方法，对最优模型进行全局与局部特征贡献度解析。
主要结果
01
模型性能：SVM模型综合表现最优
尽管RF模型在训练集AUC上略高于SVM（0.831 vs 0.828），但在决策曲线分析（DCA）中，SVM在0.2～0.8的临床风险阈值范围内均展现出最大净获益，且校准曲线（Brier score=0.179）表现最优，综合临床实用价值更高。
02
关键临床特征差异
在训练队列中，SGST组较DGST组呈现以下显著差异（P<0.05）：血清甘油三酯、总胆固醇及LDL-C更高；基线IGF-1及GH水平更高；肿瘤横径、前后径及体积更大；Knosp评级更高（侵袭性更强）。手术结局方面，DGST组GTR+生化缓解率显著优于SGST组（79% vs 62%，P=0.036）。
多变量Logistic回归提示，IGF-1水平是独立预测颗粒亚型的临床特征（P=0.013）。
03
SHAP可解释性分析
最终SVM模型整合了8个影像组学特征+5个临床特征，SHAP分析揭示各特征贡献度排序如下：
1.T2_log-sigma-0.5-mm-3D_firstorder_Skewness（T2图像一阶偏态特征）——平均影响约9.7%
2.T2_lbp-3D-m1_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis（T2纹理特征）——平均影响约8.9%
3.LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）——平均影响约5.9%
4.IGF-1 SDS（IGF-1标准差评分）
5.Knosp分级（海绵窦侵袭程度）
T2加权纹理特征主导分类决策，可能反映SGST与DGST在肿瘤蛋白含量、分泌颗粒密度及生长抑素受体表达水平上的微环境差异。
团队还对外部验证集中3个典型病例进行局部SHAP可视化（真阴性低概率、真阳性中概率、真阳性高概率样本），从个体层面直观展示了模型的决策依据，有效验证了全局SHAP解释的稳健性。
研究亮点与意义
四中心验证，泛化性强：
训练与外部验证AUC高度一致（0.828 vs 0.820），跨中心、跨设备的稳健性显著优于单中心研究。
可解释性XAI设计：
引入SHAP分析突破“黑箱”困境，为临床医生提供透明的特征贡献度解读，有效促进临床信任与落地应用。
直接改变临床决策路径：
SGST患者对SRLs药物反应性较差，可提前规划手术或联合治疗；DGST患者可优先考虑SRLs治疗数疗程，提高手术麻醉耐受性，降低手术风险。
多组学拓展方向：
论文指出，未来整合DWI/灌注影像及GNAS突变等基因组学特征，有望进一步提升模型性能，实现影像-分子联合分型。
阅读原文：
https://academic.oup.com/noa/advance-article/doi/10.1093/noajnl/vdag052/8501940
基金支持：广东省重点领域研发计划“脑科学与类脑研究”（2023B0303020002）；中国博士后科学基金（2019M663271）；广东省基础与应用基础研究基金（2024A1515011697）
作者简介
共同第一作者（同等贡献）
王嘉明 硕士研究生
中山大学附属第一医院神经外科
研究方向：垂体腺瘤的精准治疗
陈乐 硕士研究生
广东药科大学基础医学院
研究方向：机器学习与医学图像处理
何祺雅 硕士研究生
广东药科大学附属第一医院医学影像科
研究方向：临床医学影像学
通讯作者
姚顺 副主任医师 · 硕士生导师
中山大学附属第一医院神经外科垂体瘤中心
● 留美博士/博士后，外科研究生党支部书记
● 世界神经外科学会联合会（WFNS）委员
● 美国哈佛大学中国华南校友会委员
● 美国St.Jude儿童脑瘤全球联盟成员
● CSCO神经系统肿瘤专家委员会委员
● 欧美同学会医师协会神经肿瘤分会委员
● 长期从事神经肿瘤等基础与临床，以第一/通讯作者发表高水平SCI论文35篇，如BMJ-JNNP、Neuro-Oncology、Cancer Letters、IEEE JBHI/TCI、CMIG、Neurosurgery、JNS等
● 参编英文专著Computational Neurosurgery和Neuroscience for Neurosurgeons；主译《计算神经外科学》
● 主持国家及省市级基金5项；授权国际/国内发明专利5项、软件著作权7项（皆为第一发明人）；获湖北省科学进步二等奖
● 担任美国神经影像协会官方期刊Journal of Neuroimaging编委；CNS Neuroscience & Therapeutics客座副主编；Cancer Imaging、Neurosurgery等多本SCI期刊长期审稿专家
王欣 副教授 · 硕士生导师
广东药科大学基础医学院 · “第五层次人才”
● 医学博士，美国哈佛医学院访问学者
● 中国解剖学会工程解剖学分会委员
● 主持国家及省市级项目6项；参编教材4部
● 研究方向：垂体腺瘤的发病机制及治疗
● 获广东医学科技一等奖；以第一/通讯作者在J Med Chem、Marine drugs、CNS Neurosci Ther等高水平期刊发表SCI论文10余篇
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