急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)是一种严重威胁人类健康的神经系统疾病,具有高发病率､高致残率和高病死率的特点[1]｡血管内机械取栓可迅速开通闭塞血管,恢复脑血流灌注,改善AIS患者预后,目前已被多项指南推荐作为大血管闭塞性AIS的标准治疗(Ⅰ类推荐,A级证据)[2-3]｡出血转化(hemorrhagic transformation, HT)是AIS行机械取栓术后较为常见的严重并发症,其不仅加重脑组织损伤,导致患者神经功能恶化,还可增加患者病死率和致残率,严重影响治疗效果[4]｡

目前,AIS患者行机械取栓后HT的发生机制尚不明确,可能与多种因素有关｡患者基础疾病状态､临床严重程度､影像学特征及治疗相关因素均可能在AIS后HT发生､发展过程中发挥作用[5]｡尽管已有研究对AIS患者行机械取栓后HT的危险因素进行了探讨[6-7],但由于研究样本和方法的差异,目前尚未形成统一结论｡深入探讨AIS患者行机械取栓后HT的危险因素并构建预测模型综合评估患者发生HT的风险对制定个性化治疗方案及改善患者预后具有重要临床意义｡

本研究拟探讨AIS行机械取栓患者发生HT的独立危险因素并构建预测模型,以期为临床医师制定合理个体化治疗方案提供参考｡

回顾性连续纳入2023年6月至2025年3月阜阳市人民医院卒中中心收治的AIS行机械取栓血管成功再通患者｡本研究方案经阜阳市人民医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:医伦理审查[2026]35号)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)临床症状符合AIS[8],经急诊CT血管成像(CTA)或头部MR血管成像(MRA)证实为大血管闭塞性AIS;(2)年龄≥18岁;(3)术前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[9]≥6分;(4)发病24h内经影像学筛选后行机械取栓治疗;(5)机械取栓术后血管成功再通[术后即刻改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级≥2b级]｡

排除标准:(1)发病前3个月内有AIS或颅内出血史;(2)生命体征不稳定或合并重要脏器(心脏､肝､肾脏等)严重功能不全;(3)合并恶性肿瘤且预期生存期短或合并严重影响功能状态的全身性转移;(4)临床资料不完整｡

收集患者的基线及临床资料,包括年龄､性别､心房颤动[10]､糖尿病[11]､高血压病[12]､吸烟史[13]､饮酒史[14]､术前NIHSS评分(≥19分､<19分)[9]､入院收缩压､入院舒张压､静脉溶栓､发病至血管成功再通时间(≥8h､<8h)､发病至穿刺时间､穿刺至血管成功再通时间､取栓次数､取栓方式(直接抽吸､支架取栓､支架取栓+抽吸取栓)､梗死动脉(颈内动脉､大脑中动脉､基底动脉､椎动脉)､梗死部位(前循环､后循环)及术前随机血糖(≥8.05mmol/L､<8.05mmol/L)､三酰甘油､总胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS;≥6分､<6分)[15]､侧支循环状态[美国介入与治疗神经放射学会/介入放射学会(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/ Society of Interventional Radiology, ASITN/SIR)分级(≤2级､>2级)[16]:0级为缺血区域无侧支血流;1级为缺血区域可见缓慢的侧支血流,伴持续灌注不足;2级为仅部分缺血区域可见快速的侧支血流,伴持续灌注不足;3级为静脉晚期缺血区域可见缓慢但完全的侧支血流;4级为全缺血区域可见快速和完全逆向血流灌注所形成的侧支循环血流]､急性卒中Org10172治疗试验(trial of Org10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型[17]､术后即刻mTICI分级(2b级､3级)[18]｡

急诊影像学检查证实为大血管闭塞性AIS,排除手术禁忌证后行机械取栓治疗｡局部麻醉或全身麻醉后行股动脉穿刺,置入股动脉鞘管,应用猪尾导管行弓上血管造影及颅内外动脉造影,定位闭塞部位并评估侧支循环状态｡根据闭塞部位及血栓性质,采用直接抽吸取栓和(或)支架取栓｡闭塞部位位于椎-基底动脉､颈内动脉颅外段､岩骨段､海绵窦段及路径相对不迂曲的颈内动脉末端和大脑中动脉M1段,综合评估考虑为新鲜血栓或质地柔软血栓患者优先选择抽吸取栓｡利用导丝交换和同轴技术,将6F长鞘(上海康德莱医疗器械股份有限公司)置于颈内动脉C1段或者椎动脉V1段,微导丝(泰尔茂株式会社,日本)及微导管(美敦力,美国)导引下将6F抽吸导管(赛诺医疗科学技术股份有限公司)置于血管闭塞位置,回撤微导丝和微导管,负压抽吸2~3min,慢回撤抽吸导管,抽吸次数依据患者情况由术者决定,最多不超过3次｡对于抽吸取栓后mTICI分级<2b级或闭塞位于大脑中动脉M1､M2段或椎-基底动脉严重迂曲､血栓质地较硬的患者行中间导管辅助下支架取栓｡利用导丝交换和同轴技术,将6F长鞘置于颈内动脉C1段或椎动脉V1段,中间导管(赛诺医疗科学技术股份有限公司)置于颈内动脉C4段或椎动脉V4段,路图导引下通过微导丝将微导管置于大脑中动脉M2段或大脑后动脉P2段,将4mm×40mm或6mm×30mm取栓支架(上海心凯诺医疗科技有限公司)定位准确后释放,静置5min后将中间导管置于闭塞血管近端,撤出微导管和取栓支架,同时负压抽吸中间导管｡以术后即刻mTICI分级≥2b级为血管成功再通｡

所有患者影像学资料均由1名神经内科和1名影像科副主任及以上级别医师进行评估,意见不一致时二者讨论后达成一致｡

根据术后即刻､术后24~48h头部CT评估HT[19-20]:术后即刻头部CT存在高密度影或少量对比剂渗出,术后24h内复查头部CT对比剂完全吸收或高密度影明显变淡､消失(考虑对比剂外渗)为无HT;术后即刻头部CT存在脑实质和(或)蛛网膜下腔高密度影,术后24h内复查头部CT可见高密度影无明显变化或高密度范围增加为HT;术后即刻头部CT无高密度影,术后48h复查头部CT未见脑实质和(或)蛛网膜下腔高密度影,或术后48h头部MRI排除脑出血为无HT,术后48h头部CT见脑实质和(或)蛛网膜下腔高密度影或高密度影较前未见变淡或消失,或头部MRI证实脑出血为HT｡

经头部影像学评估的HT患者为HT组,无HT患者为非HT组｡

采用SPSS 23.0进行统计学分析｡采用Shapiro-Wilk检验对计量资料进行正态性检验｡符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用t检验或校正t′检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡将组间比较差异有统计学意义的变量行共线性分析,去除共同意义或存在共线性(方差膨胀因子>5)的变量后,采用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归,以正则化系数对各变量行回归系数干预,筛选潜在的影响变量｡将经过LASSO回归筛选的变量纳入多因素Logistic回归分析,探索AIS行机械取栓血管成功再通患者发生HT的独立危险因素,并据此构建列线图预测模型｡采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析列线图预测模型及各独立危险因素的预测效能,采用Delong检验比较其曲线下面积(area under the curve, AUC)｡采用Hosmer-Lemeshow检验模型拟合优度｡利用校准曲线及Bootstrap法内部抽样验证(抽样1000次)对列线图预测模型进行内部验证｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

共纳入急性AIS行机械取栓血管成功再通患者152例,男101例,女51例,年龄31~87岁,平均(65±11)岁,其中HT组47例,非HT组105例｡

本研究结果显示,术前随机血糖≥ 8.05mmol/L､ASPECTS<6分､发病至血管成功再通时间≥8h及术前NIHSS评分≥19分均为AIS患者行机械取栓血管成功再通后HT的独立危险因素,基于上述因素构建的列线图模型具有良好的预测效能(AUC=0.882,95%CI:0.815~0.955)和校准度,或可为该类患者的临床早期HT风险评估及个体化干预提供参考｡

本研究中HT组后循环梗死患者比例低于非HT组[6.38%(3/47)比19.05%(20/105),P=0.044]｡后循环血管管径较小,尤其是小终末动脉供血的脑干血管,这可能是后循环缺血性卒中梗死灶较小的原因[21]｡大梗死病灶是未接受静脉溶栓治疗的前循环AIS患者发病后1周内自发性HT的独立危险因素(OR=4.48, 95%CI:1.85~10.85,P=0.001)[22]｡发病15d内的后循环缺血性卒中患者中头部CT或MRI中最大直径<1.5cm的腔隙性梗死病灶发生率高于前循环缺血性卒中[75.0%(69/92)比34.6%(47/136), P=0.001][23]｡此外,相较于前循环梗死的侧支循环,后循环梗死侧支循环在血流动力学与代谢需求匹配､侧支路径直接性(小脑动脉之间吻合)､内源性侧支[软脑膜吻合和(或)毛细血管级吻合]等方面更具优势[24],其亦或为后循环AIS行机械取栓血管成功再通患者HT发生率较前循环低的原因之一｡

本研究结果显示,术前随机血糖≥ 8.05mmol/L是AIS患者机械取栓血管成功再通后发生HT的独立预测因素(AUC=0.684,95%CI:0.415~0.942)｡糖尿病患者在卒中应激状态下由于儿茶酚胺释放及胰岛素抵抗加剧更易出现应激性高血糖,且应激性高血糖亦可发生于无糖尿病史的AIS患者中[25]｡研究显示,急性高血糖可能通过加剧内皮功能障碍､慢性炎症､氧化应激､代谢紊乱等导致缺血性脑损害[26]｡一项研究纳入AIS行机械取栓血管成功再通(mTICI分级≥2b级)患者637例,结果显示,与非HT组(582例)相比,HT组(55例)术前随机血糖水平更高[7.5(6.4,9.7)mmol/L比7.0(6.0,8.0)mmol/L, P=0.001],术前较高的血糖水平与术后HT相关(OR=1.60,95% CI:1.20~2.11,P<0.05)[27]｡张文玉等[28]回顾性纳入605例急性前循环大血管闭塞性AIS行机械取栓后血管成功再通(mTICI分级≥2b级)患者,结果显示,HT组(207例)术前随机血糖高于非HT组[398例;7.93(6.50, 9.46)mmol/L比7.18(6.13, 8.58)mmol/L,P<0.01],术前高随机血糖是机械取栓血管成功再通后HT的独立危险因素(OR=1.088,95% CI:1.022 ~ 1.160,P=0.009)｡本研究结果显示,术前随机血糖≥8.05mmol/L是AIS机械取栓血管成功再通后HT的独立危险因素,与既往研究结果相似｡对于机械取栓患者,尤其是合并糖尿病患者,严格监测并控制血糖或可降低血管成功再通后HT风险｡

本研究中ASPECTS<6分为AIS行机械取栓血管成功再通后HT的独立危险因素(OR=0.562,95% CI:0.412~0.766,P< 0.01)｡低ASPECTSAIS患者行机械取栓后发生HT可能受多种因素影响,包括是否完全再通(术后即刻mTICI分级3级)､发病至血管成功再通(术后即刻mTICI分级≥2b级)时间､发病至穿刺时间､穿刺至血管成功再通时间及取栓次数等[29]｡Huo等[30]开展的多中心､前瞻性､随机试验纳入急性前循环大血管闭塞且ASPECTS3~5分､发病24h内的AIS患者455例,127例(28%)患者发病4.5h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗,结果显示,机械取栓联合药物[静脉溶栓和(或)抗血小板聚集药物]治疗组HT的发生率高于单纯药物治疗组[49.1%(113/230)比17.3%(39/225);OR=2.71,95% CI:1.91 ~ 3.84,P<0.01]｡ASPECTS低提示缺血面积大,大面积梗死区域血管内皮细胞广泛坏死,再灌注后血液重新进入血管壁受损的梗死区域,或致血液外渗;另外,大面积梗死可能导致剧烈的炎性反应,炎症细胞(如中性粒细胞､基质金属蛋白酶)进一步攻击和降解血管基底膜及周围的细胞外基质,影响梗死核心区及其周围的缺血半暗带及更远区域血管,增加其通透性,上述病理生理机制或为发生HT的基础[31-33]｡因此,ASPECTS低(如<6分)的AIS者需谨慎评估行机械取栓的获益与风险｡

脑缺血时间较长可能导致血-脑屏障破坏,血管延迟再通使缺血区代谢紊乱不可逆并破坏内皮细胞完整性[34]｡Ciacciarelli等[35]回顾性纳入472例发病时间≤16h行机械取栓或静脉溶栓联合机械取栓治疗的前循环大血管闭塞性AIS患者,根据术后36h内头部CT平扫是否显示出血将患者分为HT组(211例)与非HT组(261例),结果显示,HT组发病至血管成功再通(mTICI分级≥2b级)时间长于非HT组[5.78(2.50,8.28)h比5.30(2.62,7.92)h, P<0.01],HT发生风险随发病至血管成功再通时间延长而增加(OR=1.140, 95%CI:1.049~1.239,P=0.002),发病至血管成功再通时间为7.67h时,HT发生风险超过50%,在此时间截断值前行机械取栓治疗的患者共388例,占患者总数的82.2%｡本研究结果显示,发病至血管成功再通时间≥8h是AIS行机械取栓血管成功再通后HT的独立危险因素(OR= 1.237,95%CI:1.050~1.459,P=0.011)｡但也有研究显示,部分AIS患者即使在超时间窗(发病后6~24h)行机械取栓仍可能获益(术后90d改良Rankin量表评分≤2分)[36],因此临床上需结合灌注影像､侧支循环情况对患者进行筛选｡

有研究显示,入院NIHSS评分是行机械取栓后血管成功再通(术后即刻mTICI分级≥2b级)的急性前循环大血管闭塞性AIS患者术后24h内发生HT的预测因素(OR=0.86,95%CI:0.73~0.97,P=0.01)[37]｡周洋等[38]回顾性纳入多中心行机械取栓治疗血管成功再通(术后即刻mTICI分级≥2b级)的AIS患者282例,根据患者术后48h内头部CT平扫是否发生HT分为发生HT组(66例)和未发生HT组(216例),结果显示,入院NIHSS评分≥20分是AIS患者行机械取栓术后发生HT的独立危险因素(OR=2.812,95%CI: 1.487~5.317,P<0.01)｡较高的入院NIHSS评分反映AIS后神经功能缺损严重,常与大面积梗死或关键功能区受累相关,入院NIHSS评分可反映梗死核心区及缺血半暗带的功能状态[39]｡术前NIHSS评分较高的AIS患者易因再灌注损伤或血管壁完整性丧失发生HT[40]｡本研究显示,术前NIHSS评分≥19分是AIS行机械取栓血管成功再通后HT的独立危险因素(OR=2.306,95% CI:1.473~3.614,P< 0.01)｡

综上所述,大血管闭塞性AIS患者行机械取栓血管成功再通后HT受多种因素影响,术前临床严重程度及影像学评估具有重要价值｡本研究构建的列线图预测模型整合了术前随机血糖､ASPECTS､发病至血管成功再通时间､术前NIHSS评分4项独立危险因素,ROC曲线显示该模型的预测效能优于其各单一指标(Delong检验均P<0.05)｡本研究构建的列线图预测模型显示,术前NIHSS评分≥19分预测AIS患者行机械取栓后HT的得分最高(100分),其次为ASPECTS(69分),提示二者是模型中最重要的贡献因子｡该模型校准度良好,具备一定的临床适用潜力｡

本研究存在一定局限性:(1)样本量较小､单中心回顾性设计可能导致选择偏倚;(2)未纳入部分潜在预测变量(如抗血小板聚集或抗凝药物使用情况､特定生物标志物及遗传因素等);(3)有待扩大样本量并进行外部验证以证实模型的准确性及普适性;(4)由于样本量相对不足,连续变量(入院随机血糖､入院NIHSS评分､ASPECTS及发病至血管成功再通时间)在建立最终的Logistic回归模型前被二分类降维为分类变量处理,可能会导致阈值设定相关的分类偏倚｡

本研究明确了AIS行机械取栓血管成功再通后HT的独立危险因素,并据此构建了列线图预测模型,未来尚待大样本､多中心､前瞻性研究验证该模型的临床价值,并探索基于模型的风险分层以指导临床采取针对性干预措施,从而降低AIS行机械取栓血管成功再通后HT风险｡