前言
颅缝早闭（Craniosynostosis）是一组高度临床和遗传异质性的先天性颅面畸形，由颅缝过早骨化引起。颅缝是位于颅骨平骨之间的纤维关节，在颅面发育过程中起着关键作用，使颅骨和大脑能够生理性同步生长。颅缝早闭症中发生的颅缝过早融合导致颅骨在闭合颅缝的垂直方向上生长受限，根据“Virchow定律”，颅骨会在阻力较低的方向（即未闭合颅缝的垂直方向）上发生代偿性生长。颅缝早闭在活产儿中的总体发生率约为1/2500～1/2000，是第二常见的颅面畸形。
图1: 颅缝间充质中存在颅缝细胞群, 包括颅缝干细胞、前成骨细胞和成骨细胞, 它们不断形成新骨以满足颅骨生长的要求, 并最终分化为骨细胞。
尽管颅缝早闭的病因具有异质性，但基因检测仍然是患者诊断流程中不可或缺的一部分。目前非综合征型颅缝早闭（NCS）的病因尚未完全阐明。 其发生可能源于遗传背景（更常见的是单基因突变和/或多态性），同时伴有环境因素（例如：多胎妊娠导致的胎儿宫内头部受压、初产、胎位异常、羊水过少、以及产前暴露于致畸物），共同构成多因素病因。我们检索与统计的大型队列研究显示，在累及冠状缝和/或多条颅缝的病例中，更常能检测到遗传学病因。
一、颅缝早闭的遗传学分析
颅缝早闭（Craniosynostosis）的病因具有高度异质性，我科对收治的颅缝早闭患儿常规进行影像学联合遗传学分析。对特定综合症型颅缝早闭进行联合应用染色体核型分析、阵列比较基因组杂交（aCGH）和靶向二代测序（Targeted NGS）三种技术，分别检测大片段结构异常、全基因组拷贝数变异和点突变/小片段变异。
结合近期国内外研究，目前估计高达45%的患者能找到明确的遗传学基础。在所有已确定的遗传病因中，86%为单基因突变，其余为染色体结构畸变。一般而言，综合征型颅缝早闭大多与遗传缺陷相关（占该类型的75–80%）；相反，非综合征型颅缝早闭则源于多因素致病机制，涉及强烈的遗传和表观遗传影响，通常还联合环境因素，共同导致这一先天性缺陷的发生。
01
非综合症型颅缝早闭
目前，人类遗传学数据库OMIM收录了大量关于颅缝早闭的基因突变，其中颅缝早闭或作为核心特征（即真正的颅缝早闭综合征），或作为常见临床特征（其他综合征）出现。这些疾病可归因于125个不同基因的突变，印证了颅缝早闭广泛的遗传和等位基因异质性。
表1. 颅缝早闭部分重要相关基因及其综合征
值得注意的是，研究最透彻的颅缝早闭相关基因（表中列出）均属于功能上相互关联的信号传导通路，主要参与骨骼及颅面部的发育。在所有综合征型病例中，约75–80% 的表型是由7个基因中的某一个发生单基因突变所致，这些基因编码与发育和骨骼相关的信号分子，具体包括：成纤维细胞生长因子受体1–3（FGFR-1、-2、-3）、TWIST家族bHLH转录因子1（TWIST1）、肌肉节段同源盒2（MSX2）、肝配蛋白B1（EFNB1）、转录因子12（TCF12）。
02
综合症型颅缝早闭
临床上最常见的颅缝早闭综合征包括：Muenke综合征（1/3万–1/1万，占所有颅缝早闭的4%）、Saethre-Chotzen综合征（1/5万–1/2.5万）、Crouzon综合征（1/6.1万–1/2.5万，占所有颅缝早闭的4.8%）、Apert综合征（1/10万–1/6.5万，占3%）、Pfeiffer综合征（1/10万，占1–2%）以及颅额鼻综合征（1/12万，占0.8%）。这些综合征大多呈常染色体显性遗传模式，机制可以是功能获得性突变（如FGFR2–3和MSX2突变）、功能丧失性突变或显性负效应突变（如TWIST1、EFNB1和TCF12突变）。实际上，颅缝早闭的遗传病理生理主要源于功能获得或单倍剂量不足，而完全的功能丧失较为罕见——因为这些基因在胚胎发育中起关键作用，完全缺失会导致子宫内胚胎致死[12,23]。不过，对于颅缝早闭谱系中的其他罕见综合征，也存在其他遗传模式（例如Carpenter综合征为常染色体隐性遗传；颅额鼻发育不良为X连锁显性遗传等）。
诊疗总结
结合技术进步，我科近年来接诊、收治各种亚型的颅缝早闭患者明显增多。要实现颅缝早闭病例的完整、准确诊断，首先应从临床评估入手。该评估应依赖于由专业内外科医生组成的多学科团队的协同工作。为正确划分特定的亚型，神经外科医生必须首先确定受累颅缝的部位和数量。经验丰富的临床遗传学家/畸形学家应对患者进行体格检查，以评估全身是否存在其他畸形或异常，并分析家系图以了解家族内复发情况。儿童神经心理学家/精神科医生则负责评估患者的精神运动发育水平。在上述评估基础上，遗传咨询将有助于完成鉴别诊断并规划恰当的检测方案——具体检测策略因颅缝早闭类型不同而有很大差异。
图2: 颅缝早闭遗传诊断流程图
对于综合征型和/或不明确的复杂型CS，基因检测是必需的；而对于非综合征型CS（尤其当可能隐匿遗传形式时，例如累及冠状缝、有家族复发史、或存在细微且易被忽视的认知或躯体异常），则可以采用较为缓和的策略，配合密切随访进行管理。
颅缝早闭的诊疗需要多学科团队协作，包括神经外科、临床遗传学、儿科、颌面外科及整形外科等。目前，遗传学诊断已成为诊疗流程的核心环节。随着基因组测序技术的快速发展，颅缝早闭的遗传病因检出率持续上升，但其异质性和复杂性远超以往认知。
遗传检测策略需“因型而异”：
● 对于临床特征典型、致病基因明确的综合征型患儿，可直接对单个或少数靶基因进行测序，实现快速、低成本的诊断。
● 对于非综合征型或表型复杂的病例，则推荐采用二代测序（NGS）结合染色体核型分析及aCGH技术，全面筛查点突变、拷贝数变异及结构异常。
尽管遗传学进展为个体化治疗（如手术规划、预后判断、遗传咨询及生殖建议）带来了新机遇，但正确的分子诊断和临床解读仍面临挑战。本中心提出的初步诊断流程图（见图2）可供临床参考，但需根据患者具体情况和机构条件不断优化。尤其对于非综合征型颅缝早闭（如累及冠状缝、有家族史或伴细微异常者），在基因检测阴性时可采取密切随访策略，警惕潜在遗传形式的可能。事实上，对于存在颅缝早闭及额外出生缺陷和/或发育障碍的患者，目前常建议采用新一代测序（NGS）检测扩展诊断性颅缝早闭基因组合，同时结合核型分析与阵列比较基因组杂交（aCGH）技术，这些检测方案总体上具有参考价值。
总之，遗传学分析不仅有助于明确病因、指导手术，更对患儿家庭的再生育风险评估具有重要价值。
参考文献：
（上下滑动查看更多内容）
专家简介
王晓强 主任医师
● 上海交通大学医学院附属新华医院小儿神经外科（国家临床重点专科）科主任、学科带头人，主任医师，硕士生导师。复旦大学博士后，哈佛大学医学院高级访问学者
● 王晓强主任长期从事儿童神经系统肿瘤及先天性疾病领域的临床与基础研究。擅长各种儿童颅内及脊髓内肿瘤、颅缝早闭、脊髓拴系、脑瘫、肌张力障碍、神经源性膀胱等疾病的外科治疗
● 担任上海医学会小儿神经外科分会委员、上海市医师协会儿外科分会委员、中国神经微侵袭治疗专业委员会委员、中国医师协会创伤分会神经康复委员会委员、上海市医师协会创伤分会委员、上海市医学会神经外科分会青年委员（第九届）、上海市医学会神经外科分会功能学组秘书（第九届）、上海市中西医结合神经外科专委会常委、上海市康复医学会重症康复专业委员会委员、上海抗癫痫协会第三届理事会理事；担任国家教育部硕士/博士论文评审专家、国家科技部国家自然科学基金评审专家，并受邀担任《Neurosurgery》《BMC Neurology》《Children》《Child's Nervous System》及《重庆医科大学学报》《河北医科大学学报》等十余家SCI期刊与国内核心期刊的特约审稿人或编委。主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金等国家级及省部级课题10余项。参编/主编学术专著10部，第一作者/通讯作者发表SCI论文50余篇
李昌盛 住院医师
● 上海交通大学医学院附属新华医院小儿神经外科住院医师，医学博士。毕业于上海交通大学大学医学院临床医学专业
● 熟悉儿童先天性神经系统疾病、儿童神经系统肿瘤的诊治工作，包括蛛网膜囊肿、颅缝早闭、先天性脊髓栓系、脑积水、大脑性瘫痪、鞍区肿瘤等。发表包括SCI收录论文5篇
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com
未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
