约6%的卒中幸存者会发展为卒中后癫痫（post-stroke epilepsy, PSE）——这是高收入国家中最常见的获得性癫痫（acquired epilepsy）病因，占所有癫痫病例的11%，且在60岁以上人群中占新发癫痫诊断的近一半^1-3。从卒中发生到PSE onset通常有数周至数月的潜伏期（latent interval），这提供了一个治疗窗口（therapeutic window），但目前尚无干预措施被证明可预防PSE⁴。因此，开发此类干预措施是一项重大未满足的临床需求（unmet need）^5，6。

指导PSE预防的证据稀缺，现行指南仅提供弱推荐（weak recommendations）⁷。五项临床研究评估了用于一级预防（primary prevention）的抗癫痫药物（antiseizure medications, ASMs）：丙戊酸（valproic acid）⁸、左乙拉西坦（levetiracetam）^9，10、地西泮（diazepam）¹¹和吡仑帕奈（perampanel）¹²。干预持续时间从3天（地西泮）¹¹到84天（左乙拉西坦和吡仑帕奈）^9，12，随访（follow-up）时间为3个月（地西泮）¹¹至1年^8-10，12。这些干预均未显示能明确减少卒中后癫痫发作（post-stroke seizures）。然而，一项针对前循环皮质梗死（anterior-circulation cortical infarcts）患者的亚组分析显示地西泮有统计学优势¹³，另一项小样本研究（n=50）报道左乙拉西坦可显著减少早期脑电图癫痫发作（early electrographic seizures），但该研究对临床终点的把握度不足（underpowered）¹⁰。第二项左乙拉西坦研究仅入组16名受试者，仅有一名患者（在安慰剂组）发展为PSE⁹。吡仑帕奈研究的一项中期分析（interim analysis）（纳入82例患者）显示事件发生率极低，仅出现3例PSE，且均在安慰剂组（Patrick Kwan, Monash University, personal communication; 试验注册号：ACTRN12618001984280）。这些研究凸显了抗癫痫发生（antiepileptogenesis）研究的挑战，包括低发病率（low incidence rates）、招募困难（difficulties with recruitment）以及把握度有限（limited power）。

醋酸艾司利卡西平（Eslicarbazepine acetate, ESL）是一种每日一次（once-daily）的电压门控钠通道调节剂（voltage-gated sodium channel modulator），已获批用于局灶性发作（focal-onset seizures）^14，15。临床前研究显示其具有潜在抗癫痫发生特性（antiepileptogenic properties）^16，17，部分归因于对Cav3.2 T型钙通道（T-type Ca²⁺ channels）的抑制，该通道是癫痫发生（epileptogenesis）的关键介质^17-19。在一项小鼠慢性癫痫模型中，短暂给予ESL可减少痫样放电（epileptiform activity）、轴突出芽（axonal sprouting）、神经元损伤（neuronal damage）和行为障碍（behavioural impairment），提示具有疾病修饰作用（disease-modifying effects）¹⁶。

我们的目的是研究ESL能否预防或降低急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke）或急性脑出血（acute intracerebral haemorrhage）后具有高PSE风险人群中无诱因发作（unprovoked seizures）的发生率。

方法

研究BIA-2093-213是一项探索性、概念验证（proof-of-concept）、2a期、双盲（double-blind）、随机（randomised）、安慰剂对照（placebo-controlled）试验，纳入对象为急性缺血性卒中或急性脑出血后的成人（年龄≥18岁），这些患者基于以下标准被认为处于发生无诱因发作（unprovoked seizures）的高风险：卒中严重程度、大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis）、早期发作（early seizure）、皮质受累（cortical involvement）及大脑中动脉供血区（territory of the middle cerebral artery）——即SeLECT评分≥5分，或脑出血皮质受累、年龄、血肿体积及脑出血后早期发作——即CAVE评分≥2分。患者来自奥地利、德国、意大利、以色列、葡萄牙、西班牙、瑞典和英国的19家大学医院。若计划在已知卒中时间或最后一次看起来正常时间（last time seen well）后96小时内进行随机分组，则患者符合入选条件（后根据招募早期实施的一项方案修改，将时间延长至120小时，以便在卒中后5天内检测急性发作）。受试者按1:1随机分配接受醋酸艾司利卡西平（eslicarbazepine acetate）800 mg/天或安慰剂口服给药，共30天，并额外随访（followed up）17个月。所有接受了一剂研究药物的患者均纳入安全性及疗效分析。主要终点（primary endpoint）是随机分组后最初6个月内出现首次无诱因发作、死亡或因任何原因中止（discontinued）的患者比例。本试验已在EudraCT数据库注册（EudraCT 2018-002747-29）。

结果

在2019年5月29日至2022年2月28日期间，共筛查129例患者，125例被随机分配（62例至醋酸艾司利卡西平组，63例至安慰剂组）。主要终点的组间差异（醋酸艾司利卡西平组61例中17例[28%] vs 安慰剂组62例中23例[37%]）不显著（比值比[odds ratio] 0.66 [95% CI 0.31–1.40]；p=0.37）。治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）在醋酸艾司利卡西平组和安慰剂组中报告频率相似（61例中50例[82%] vs 62例中51例[82%]）。最常见的TEAEs为低钠血症（hyponatraemia）（醋酸艾司利卡西平组61例中5例[8%] vs 安慰剂组62例中1例[2%]）、头晕（dizziness）（3例[5%] vs 0例）。严重TEAEs（serious TEAEs）在醋酸艾司利卡西平组报告12例（20%），安慰剂组13例（21%）。醋酸艾司利卡西平组发生了3例严重相关的TEAEs（安慰剂组为0例）：结性心律失常（nodal arrhythmia）、肝功能衰竭（hepatic failure）和低钠血症（各1例）。随机分组后有5例患者死亡（均在醋酸艾司利卡西平组），但这些死亡被认为与研究药物无关或不太可能相关。

解释

在6个月时出现首次无诱因发作、死亡或中止的患者比例在醋酸艾司利卡西平组与安慰剂组之间无显著差异。然而，由于招募缓慢及COVID-19大流行，本试验把握度不足（underpowered），产生了较宽的置信区间（wide confidence intervals）。这些结果表明抗癫痫发生（antiepileptogenesis）研究是可行的，并为设计具有临床意义终点（clinically meaningful endpoints）且把握度充分的试验提供了指导。

Lancet Neurol

. 2026 Mar;25(3):256-267. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00491-0.

Safety and efficacy of eslicarbazepine acetate for seizure prevention in patients with stroke at high risk of developing post-stroke epilepsy: a proof-of-concept, phase 2a, randomised, double-blind, placebo-controlled antiepileptogenesis trial