轻型卒中是指发病时临床症状轻微,仅表现为轻度神经功能缺损[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤5分]的缺血性卒中[1]｡然而,研究表明,4%~10%的轻型卒中患者可出现早期神经功能恶化(early neurological deterioration, END)[1]｡END是急性缺血性卒中发病后早期出现的神经功能进行性恶化现象,通常指患者在卒中发病后72h内NIHSS评分较入院时增加≥2分或运动评分增加≥1分[1-3]｡大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis,LAA)型轻型卒中的END发生风险较高[1,4],寻找可靠生物标志物以早期识别LAA型轻型卒中患者END的发生风险并采取针对性治疗具有重要的临床意义｡

肥胖是动脉粥样硬化和卒中进展的危险因素之一,体质量指数(body mass index, BMI)为目前评估肥胖的主要指标[5-6],但其仅基于身高和体质量进行计算,在反映患者代谢复杂性方面存在局限性｡代谢标志物是脑血管疾病发生发展的重要预测指标[7],其中三酰甘油葡萄糖(triglyceride-glucose,TyG)指数可用于评估胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)[8]｡而IR是卒中发病机制中的关键因素[9-10]｡有研究表明,TyG指数与颅内动脉粥样硬化､卒中的严重程度及临床转归相关[11-12]｡

然而,BMI和TyG指数在LAA型轻型卒中发生END中的相互作用尚待深入研究｡了解TyG指数在BMI与LAA型轻型卒中END发生中的中介作用有助于深入理解BMI影响LAA型轻型卒中进展风险的机制,以采取针对性措施干预LAA型轻型卒中END的发生｡本研究拟探讨BMI和TyG指数与LAA型轻型卒中发生END的关系,并分析TyG指数在BMI与LAA型轻型卒中END发生风险中的中介效应｡

回顾性连续纳入2023年1月至2025年7月宿迁市第一人民医院神经内科收治的LAA型轻型卒中患者｡本研究方案经宿迁市第一人民医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:2025-SR-0269)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)入院时NIHSS评分≤5分[1];(3)发病时间≤24h;(4)急性卒中Org10172治疗试验(trial of Org10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型符合LAA型[13]｡

排除标准:(1)既往有卒中史且遗留中重度残疾[改良Rankin量表(mRS)评分>2分][14];(2)入院头部CT检查提示颅内出血､颅内占位性病变或非血管性病因;(3)伴有严重心､肝､肾､肺等重要脏器功能不全;(4)患有可能限制神经功能评估的疾病或精神疾病;(5)临床或影像学资料不全｡

LAA型卒中是指具有与梗死灶对应临床表现及梗死灶相关的颅内和(或)颅外大动脉或其皮质分支粥样硬化性狭窄(狭窄率>50%)[13],且需同时满足以下标准:(1)临床表现为失语､忽视､运动障碍等皮质损害,或脑干､小脑损害体征,同一血管支配区域的短暂性脑缺血发作,颈部血管听诊有杂音､搏动减弱等均支持该亚型的诊断;(2)头部影像学(CT或MRI)表现为存在大脑皮质或小脑､脑干梗死灶,或皮质下梗死灶直径>1.5cm;(3)血管超声或造影显示存在梗死灶相关的颅内或颅外LAA性狭窄(狭窄率> 50%)并排除心源性栓塞｡

收集所有患者的临床资料,包括性别､年龄､BMI､入院血压(收缩压､舒张压)､脑血管危险因素[高血压病[15]､糖尿病[16]､冠心病[17]､卒中史[18]､吸烟史[19](吸烟定义为每天至少吸1支烟,持续时间≥1年)､大量饮酒[20](参照美国国家防止酒精中毒和酒精滥用研究所规定,饮酒种类包含白酒､啤酒,1饮酒单位(1杯)为0.5oz乙醇(1oz=28.35g),大量饮酒定义为乙醇摄入量≥24g/d]､入院时NIHSS评分｡入院后24h内采集空腹血样行实验室检查,包括血小板计数､中性粒细胞计数､淋巴细胞计数､空腹血糖､肌酐､总胆固醇､三酰甘油､高密度脂蛋白胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇｡入院72h内药物治疗方案包括单抗､双抗､他汀类药物､降压药物､降糖药物｡

根据《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》[18]制定治疗方案｡(1)符合静脉溶栓适应证的患者行静脉溶栓治疗,并于静脉溶栓24h后启动阿司匹林(100mg)联合氯吡格雷(75mg)双重抗血小板聚集治疗(双抗);不符合静脉溶栓适应证的患者,入院后每日口服阿司匹林100mg联合氯吡格雷75mg双抗治疗并维持21d;既往存在阿司匹林不耐受情况或服用阿司匹林引起过敏反应及在质子泵抑制剂治疗基础上服用阿司匹林仍引起胃肠道症状者行单抗治疗;(2)对于非心源性缺血性卒中且低密度脂蛋白胆固醇水平≥2.6mmol/L(1000mg/L)患者,给予口服阿托伐他汀40~80mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d;对于合并颅内外LAA的非心源性缺血性卒中患者,给予口服阿托伐他汀40~80mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d,必要时联合口服依折麦布10mg/d,将低密度脂蛋白胆固醇水平控制在1.8mmol/L(700mg/L)及以下或较入院时降低50%及以上;(3)既往未接受降压治疗患者,发病数天且病情稳定后若收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg,如无绝对禁忌,可启动降压治疗;既往有高血压病史且长期口服降压药的患者,如无绝对禁忌,发病数天且病情稳定后可重新启动降压治疗;(4)对合并糖尿病的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者,急性期后血糖控制目标值应个体化｡

TyG指数=ln[空腹三酰甘油(mg/dl)×空腹血糖(mg/dl)/2]｡

本研究中三酰甘油与空腹血糖的实测单位为mmol/L｡为应用上述公式,需进行单位换算｡三酰甘油(mg/dl)=三酰甘油(mmol/L)×88.57,空腹血糖(mg/dl)=空腹血糖(mmol/L)×18.02｡将所有患者的mmol/L浓度值按上述系数转换后,代入公式计算TyG指数｡

END定义为急性缺血性卒中发病后72h内NIHSS评分较入院时增加≥2分或运动评分增加≥1分[1-3]｡根据是否发生END将所有患者分为END组和非END组｡

使用G*Power3.1.9.2软件,对纳入的样本量进行事后检验效能分析｡

采用SPSS26.0软件对数据进行统计学分析,采用P-P图对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,两组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ²检验｡将组间比较中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析,探索LAA型轻型卒中发生END的独立危险因素｡采用Spearman相关性分析分别探究BMI､TyG指数与LAA型轻型卒中患者发生END的相关性及BMI与TyG指数的相关性,以0.8≤|r|< 1.0为极强相关,0.6≤|r|< 0.8为强相关,0.4≤|r|<0.6为中等相关,0.2≤|r|<0.4为弱相关,0<|r|<0.2为极弱相关｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

采用Bootstrap方法分析TyG指数是否介导BMI和LAA型轻型卒中发生END之间的关联;若总效应(c)､自变量(BMI)对中介变量(TyG指数)的效应(a)､中介变量(TyG指数)对因变量(LAA型轻型卒中发生END)的效应(b)及间接效应(95%CI不包含0)均有统计学意义,则中介效应成立｡若间接效应95%CI包含0,则表示无中介效应｡在满足中介效应成立的基础条件下,控制中介变量TyG指数,若BMI对LAA型轻型卒中患者发生END的直接效应系数c′有统计学意义,则部分中介效应成立｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

共纳入381例LAA型轻型卒中患者,男227例,女154例,年龄34~94岁,平均(66±11)岁,其中END组120例,非END组261例｡

以TyG指数为参考进行事后检验效能分析,计算得效应量d=0.513,设定α=0.05,代入非END组261例､END组120例的样本量,计算得出检验效能为99.86%(>80%),表明本研究样本量充足｡

Spearman相关性分析结果显示,TyG指数(r=0.222)和BMI(r=0.216)与LAA型轻型卒中发生END均成弱正相关(均P<0.01);TyG指数与LAA型轻型卒中患者BMI亦成弱正相关(r=0.214,P<0.01)｡

本研究探讨了BMI和TyG指数与LAA型轻型卒中患者发生END的关系,并分析TyG指数在BMI与LAA型轻型卒中患者发生END风险中的中介效应,结果显示,与非END组比较,END组患者的BMI和TyG指数均更高,BMI和TyG指数均为LAA型轻型卒中患者发生END的影响因素;Spearman相关性分析结果显示,TyG指数(r=0.222)和BMI(r=0.216)与LAA型轻型卒中患者发生END成弱正相关,TyG指数与BMI亦成弱正相关(r=0.214);BMI对LAA型轻型卒中患者发生END具有直接影响,TyG指数在BMI对LAA型轻型卒中患者发生END中具有部分中介作用,中介效应占总效应的17.11%｡

BMI是评估全身性肥胖或超重的常用指标,通常将BMI≥28.0kg/m²定义为肥胖,24.0≤BMI<28.0kg/m²定义为超重[21]｡超重或肥胖与缺血性卒中预后相关｡一项孟德尔随机研究显示,高BMI对缺血性卒中后的运动改善(NIHSS运动评分较基线降低)不利,遗传预测的BMI每增加1个标准差(4.8kg/m²),卒中后运动改善的概率降低(OR=0.37,95% CI:0.19 ~ 0.72,P=0.003)[22]｡Chen等[23]纳入氯吡格雷与阿司匹林对比阿司匹林单独用于急性非致残性脑血管事件高危患者的治疗(clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events,CHANCE)试验中5163例轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者,结果显示,与正常BMI患者(<23.9kg/m²;2148例)比较,超重患者(2351例)发病后90d卒中复发风险增加24%(HR=1.24,95% CI:1.02~1.50,P< 0.05);肥胖患者(664例)复发风险未见升高(HR=1.14,95% CI:0.86~1.51,P= 0.37),这可能为肥胖组样本量较小所致｡本研究显示,高BMI是LAA型轻型卒中发生END的独立危险因素｡超重或肥胖可导致高血压病､糖尿病[23]｡Jin等[24]研究显示,BMI与动脉粥样硬化风险成正相关(OR=1.167,95% CI:1.130~1.204,P< 0.01)｡高血压病､糖尿病､动脉粥样硬化是轻型卒中患者发生END的常见危险因素[1],因此,高BMI可能进一步导致LAA型轻型卒中发生END｡

研究表明,IR与缺血性卒中的发生､发展及预后有关[9-10]｡目前多种方法可用于检测IR,其中高胰岛素-正葡萄糖钳夹术是评估IR的“金标准”,但该方法操作复杂､耗时长且成本高昂,临床开展受限[25]｡稳态模型评估的IR指数(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)是一种采用数学模型通过空腹血糖和空腹胰岛素浓度计算得出的评估IR的指标,但其依赖胰岛素检测,增加了检测成本和操作复杂度[26]｡TyG指数可基于空腹三酰甘油和空腹血糖评估IR,检测指标常规,操作简便､成本低且非胰岛素依赖｡一项系统综述纳入年龄>18岁的参与者,结果显示,以高胰岛素-正葡萄糖钳夹术评估的IR为参考(678名参与者),TyG指数诊断IR的敏感度为67%~96%,特异度为32.5%~85%,曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.596~0.858;以HOMA-IR评估的IR为参考(63500名参与者),TyG指数诊断IR的敏感度为73%~90.9%,特异度为45%~99%,AUC为0.69~0.89,提示TyG指数可作为评估IR的标志物[8]｡Vasques等[27]研究采用TyG指数和HOMA-IR分别评估82名受试者IR,受试者工作特征曲线分析显示,TyG指数(AUC为0.79,95%CI:0.69~0.89,P<0.01)诊断IR的AUC略高于HOMA-IR(AUC为0.77, 95%CI:0.66~0.88,P<0.01),提示TyG指数比HOMA-IR指数在评估IR方面更具价值｡已有研究表明,TyG指数对缺血性卒中发生END具有预测价值[28-29]｡Zhang等[28]纳入676例行静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,结果显示,调整混杂因素后,TyG指数与END2(术后24h内NIHSS评分较基线增加≥2分;OR=2.94,95% CI:1.64 ~ 5.27,P<0.01)､END4(24h内NIHSS评分较基线增加≥4分;OR=3.80, 95%CI:1.85~7.79,P<0.01)发生风险相关｡Liu等[29]纳入402例轻型卒中患者,结果显示,TyG指数与轻型卒中发生END(发病后72h内NIHSS运动评分较基线增加≥1分或总分增加≥2分)成独立正相关(OR=3.63,95% CI:1.75~7.54,P= 0.001)｡本研究显示,TyG指数是LAA型轻型卒中患者发生END的独立危险因素｡动脉粥样硬化作为轻型卒中发生END的危险因素,涉及血管内皮损伤､脂质积累､血小板沉积及平滑肌细胞迁移和增殖的多重级联过程[30]｡LAA型轻型卒中发生END可能与TyG指数反映的IR通过多种病理生理机制促进动脉粥样硬化有关｡首先,TyG指数可反映脂质和葡萄糖情况,葡萄糖代谢失衡和全身性脂质紊乱影响IR,并通过促进内皮功能障碍和氧化应激介导全身性炎症和血管重塑,从而引发动脉粥样硬化[12,31-32]｡此外,IR可通过影响血小板黏附､活化和聚集促进动脉粥样硬化血栓的形成和发展[33-34]｡同时,由于高血糖的存在,IR可促进过度糖基化､平滑肌细胞增殖和胶原沉积,从而促进动脉粥样硬化[35]｡

本研究Spearman相关性分析结果显示,TyG指数和BMI与LAA型轻型卒中END发生均成弱正相关,提示LAA型轻型卒中END的发生是多种因素共同作用的结果,除TyG指数和高BMI外,还受高血压病､糖尿病､颅内外大动脉闭塞､分水岭梗死､抗血小板药物抵抗等多种因素影响[1]｡尽管相关性较弱,但TyG指数和BMI均与END成正相关,提示在LAA型轻型卒中患者中,代谢异常(IR､高BMI)仍是不可忽视的危险因素｡因各研究纳入人群及样本量不同,BMI与TyG指数相关性研究的结果并不一致｡Buscemi等[36]调查了707名无糖尿病成年人,结果显示,BMI与IR成中等正相关(r=0.49,P<0.01)｡本研究中BMI与TyG指数成弱正相关,提示高BMI除了可直接增加LAA型轻型卒中END发生风险外,也可能诱发IR,进而诱发LAA型轻型卒中END｡本研究结果显示,TyG指数在BMI对LAA型轻型卒中发生END中起部分中介作用,其可能是BMI与LAA型轻型卒中END发生风险之间的一个潜在重要中介因素｡

本研究存在一定局限性｡(1)BMI不能准确反映内脏脂肪量的分布和比例,TyG指数受脂质代谢､糖代谢双重因素影响,若研究对象合并高脂血症､脂肪肝等疾病,即使无明显IR,TyG指数也可能升高;(2)由于NIHSS的局限性,单独使用该评分定义轻型卒中可能存在忽视后循环卒中和低估认知功能损害的风险等;对于伴颅内大血管闭塞的轻型卒中,使用血管内治疗神经功能改善评分评估卒中的早期进展可能更加合理;(3)本研究为回顾性研究,患者用药史变化､治疗依从性､饮食及运动习惯的差异等未测量或记录不全的重要因素均可能成为混杂因素;(4)本研究为单中心研究,可能存在潜在的选择性偏倚,样本量的局限也可能造成一定误差｡

综上所述,BMI和TyG指数与轻型卒中发生END成弱正相关,TyG指数在BMI和LAA型轻型卒中END发生风险关联中存在中介效应｡TyG作为评估IR和代谢的指标,为了解高BMI增加LAA型轻型卒中END发生风险的复杂代谢过程提供了窗口,联合评估BMI和代谢情况具有一定重要性｡在临床实践中,TyG指数或可作为评估LAA型轻型卒中END风险的辅助代谢标志物｡