经桡动脉入路（TRA）已逐渐成为脑血管造影的优选途径。然而，造影导致的栓塞事件（多为临床无症状）仍较为常见。尽管肝素在临床中被广泛使用，但其在经桡动脉脑血管造影中的有效性与安全性仍缺乏随机对照试验证据支持。

本研究为一项研究者发起的单中心、前瞻性、开放标签、结局评价盲法的随机对照试验。纳入既往1个月内弥散加权成像（DWI）未见异常的成年患者，均接受经桡动脉脑血管造影。按1:1:1随机分配至三组：无肝素组、单纯全身肝素化组，以及全身肝素化联合持续肝素化生理盐水冲洗组。术后24小时内行DWI复查以评估新发缺血性病灶。主要有效性结局为新发栓塞事件发生率；安全性结局包括出血及其他相关不良事件。

2024年3月至12月，共纳入472例患者。其中无肝素组158例中24例（15.2%）发生栓塞事件；单纯肝素化组157例中24例（15.3%）（校正风险比RR 0.93，95%CI 0.54–1.61，P=0.802）发生栓塞事件；肝素化联合冲洗组157例中35例（22.3%）（校正RR 1.22，95%CI 0.74–2.03，P=0.437）发生栓塞事件。各组出血并发症分别发生于1例（0.6%）、3例（1.9%）和9例（5.7%）（P=0.02）；总体不良事件分别为2例（1.3%）、4例（2.5%）和11例（7.0%）（P=0.018）。

全身肝素化未降低栓塞事件发生率，而持续肝素化冲洗在无额外获益的情况下增加了出血及不良事件风险。提示应重新审视肝素化冲洗的常规使用，并在临床中平衡抗凝策略与安全性风险。

脑血管造影是诊断脑血管疾病的金标准。近年来，经桡动脉入路（TRA）因其穿刺相关并发症风险更低、患者舒适度更高以及术后恢复更快，逐渐成为经股动脉入路的优选替代方案。然而，越来越多的证据提示，基于TRA的神经介入操作可能增加脑栓塞事件的风险。尽管这些栓塞灶多为临床无症状，但已被证实与局灶性神经功能缺损以及潜在的长期认知功能下降相关。

肝素在介入操作中被广泛用于降低血栓栓塞风险。在冠状动脉造影中，其已被证实可有效预防桡动脉闭塞并减少血栓栓塞并发症。在经股动脉脑血管造影中，全身肝素化亦被证明可降低微栓塞事件的发生。然而，其在经桡动脉脑血管造影中的作用尚不明确，且多基于冠脉领域经验的外推。此外，肝素在神经介入中的安全性仍存在争议，主要由于其可能导致自发性出血、肝素诱导的血小板减少以及操作相关并发症等风险。

在全球范围内，TRA操作中肝素使用策略存在显著差异。部分中心仅采用单次静脉或动脉推注肝素，而另一些中心则在此基础上联合持续加压肝素化生理盐水冲洗，目前尚缺乏统一标准或随机对照研究证据支持该策略。为填补上述证据空白，本研究开展了一项随机对照试验，系统评估不同肝素策略在经桡动脉脑血管造影中的有效性与安全性。

纳入对象为年龄≥18岁的成年患者，拟接受经桡动脉脑血管造影，且术前1个月内DWI未见急性缺血性异常。主要排除标准包括：近期出血事件、血小板减少（血小板计数＜100×10⁹/L）、正在接受抗凝治疗，或已知对碘造影剂或肝素过敏。所有受试者或其法定代理人在入组前均签署书面知情同意书。

随机分配及数据管理通过基于网络的电子数据采集系统完成。随机序列由独立统计学家使用R软件生成，采用区组随机化（区组大小为6），按1:1:1比例分配。基线评估完成后，研究者将符合条件的受试者纳入研究，并分配唯一研究编号，随机进入三组之一：无肝素组、单纯肝素化组或肝素化联合肝素化生理盐水冲洗组（图1）。治疗分配由集中式交互网络响应系统实时自动完成，从而实现完全的分配隐藏。参与入组的研究者无法接触随机序列或分配表。结局评估者在整个研究过程中对分组信息保持盲法。

所有操作均在局部麻醉下经右侧桡动脉入路完成，由经验丰富的神经介入医师实施（每位术者均完成超过500例经桡动脉操作），并采用标准化导管技术。无肝素组不使用肝素；肝素化组给予3000U肝素经动脉推注；肝素化联合冲洗组在此基础上进一步给予持续加压肝素化生理盐水冲洗（压力300mmHg，浓度5000U/L）。导管成形及血管选择按照常规诊断流程进行。术中未常规预防性使用抗桡动脉痉挛药物，但在发生痉挛时予以应用。术后采用压迫装置进行桡动脉止血，并对出血及相关并发症进行监测。

主要有效性结局为术后24小时内DWI检测到的新发栓塞事件发生率。DWI采用1.5T磁共振扫描仪完成，使用单次激发自旋回波回波平面成像序列。具体参数如下：重复时间（TR）=3367ms，回波时间（TE）=84.1ms，激发次数（NEX）=4。弥散敏感梯度b值设为0和1000s/mm²，并自动生成表观弥散系数（ADC）图以确认真实弥散受限。图像采集矩阵为256×256，平面分辨率为0.9375×0.9375 mm，层厚5.0mm，无层间间隙（各向异性体素）。术前基线DWI由两名经验丰富的神经影像医师独立评估，且均对后续操作细节及分组信息保持盲法，以确认无既存缺血灶。术后24小时内完成随访DWI检查（图2）。所有术后DWI图像均由两名神经影像医师在盲法条件下独立判读（不知晓随机分组、临床资料及操作信息），以保证结局评估的客观性。如出现分歧，则由第三名资深神经影像医师在同样盲法条件下裁定最终结果。

安全性结局包括所有出血事件（如血肿、穿刺部位或其他部位活动性出血）以及术中或术后与干预直接相关的不良事件。所有安全性结局均在全体随机人群中进行评估。作为常规安全监测的一部分，于基线及术后24小时内检测血小板计数及凝血功能。

基于既往研究报道，经桡动脉脑血管造影后DWI阳性病灶发生率约为17.5%，同时参考经股动脉研究中肝素可使栓塞事件降低72.7%的结果，假设干预组事件发生率为4.8%。在双侧α=0.05、检验效能90%的条件下，并考虑10%的失访率，计算所需最小样本量为423例（每组141例）。鉴于入组效率较高，最终样本量进一步扩大以增强统计稳健性。

主要有效性分析基于意向性治疗（ITT）人群，即所有随机分组的受试者均按原始分组进行分析，不论实际接受的治疗、入路转换或方案偏离情况。符合方案（PP）分析作为次要分析，排除存在重大方案偏离的受试者，包括经桡动脉转为经股动脉入路或未完成随访者。5例由桡动脉转为股动脉入路的患者保留在ITT分析中，但从PP分析中排除。

主要结局采用修正Poisson回归模型并结合稳健方差估计计算风险比（RR）及95%置信区间（CI）。预设校正变量包括年龄、性别、既往TIA或卒中史以及手术时长，基于其临床相关性确定。ITT人群中的缺失数据通过多重插补法处理，纳入可能与缺失相关的基线变量。

此外，进行了多项敏感性分析以评估主要结果的稳健性，包括：采用最佳情形与最差情形填补缺失结局数据；限制分析人群为术前DWI检查在72小时内或7天内完成者；以及排除手术时间超过第90百分位的患者。亚组分析按年龄、性别、抗血小板药物使用、白质高信号（WMHs）分级、是否使用3D旋转血管造影（3D-RA）、是否行主动脉弓造影及手术时长进行分层。

安全性结局采用Fisher确切概率法进行比较。另行开展事后探索性分析，采用单因素及多因素修正Poisson回归识别栓塞事件的预测因素。连续变量以均数±标准差或中位数（四分位间距）表示，根据数据分布采用单因素方差分析（ANOVA）或Kruskal-Wallis检验。分类变量以例数（百分比）表示，采用卡方检验或Fisher确切检验比较。所有统计检验均为双侧检验。鉴于三组设计，采用Bonferroni方法对多重比较进行校正。基于临床意义预设两组比较：（1）肝素化联合冲洗组vs.无肝素组；（2）单纯肝素化组vs.无肝素组。因此，显著性水平校正为P＜0.025（0.05/2）。所有分析使用SPSS 29.0软件完成。

2024年3月至12月，共有472例受试者被随机分配并纳入意向性治疗（ITT）分析，包括无肝素组（n=158）、肝素化组（n=157）及肝素化联合肝素化生理盐水冲洗组（n=157），具体流程见流程图（图1）。其中5例患者因桡动脉痉挛或血管解剖异常需转换为经股动脉入路。此外，11例患者因缺乏完整的有效性结局数据而被排除在符合方案（PP）分析之外。

在472例入组患者中，男性占57.6%，平均年龄为60.6±11.1岁。三组的人口学特征及基线临床资料见表1，各组在年龄、性别、既往病史、用药情况、基线NIHSS评分及MRI表现方面差异均无统计学意义。操作及造影相关特征见表2。其中，无肝素组接受三维旋转血管造影（3D rotational angiography, 3D-RA）的比例较高（P=0.022）；手术时长在三组间存在显著差异，其中肝素化联合冲洗组的平均手术时间最长（P＜0.001）。

在ITT分析中，共有83例患者（17.6%）在术后DWI上出现新发弥散受限病灶。无肝素组158例中有24例（15.2%）发生栓塞事件；肝素化组157例中24例（15.3%）（未校正RR=1.01，95%CI 0.58-1.73，P=0.985；校正RR=0.93，95%CI 0.54-1.61，P=0.802）；肝素化联合冲洗组157例中35例（22.3%）（未校正RR=1.47，95%CI 0.91-2.38，P=0.114；校正RR=1.22，95%CI 0.74-2.03，P=0.437）。经Bonferroni校正后，各组间栓塞事件发生率差异均无统计学意义。PP分析及多项敏感性分析中结果一致。在仅纳入术前72小时或7天内完成基线DWI的患者中，治疗效应与主要分析结果一致；排除手术时间超过第90百分位的患者后，结果亦未发生实质性改变。按年龄、性别、抗血小板药物使用、白质高信号（WMHs）分级、是否行3D-RA、是否行主动脉弓造影及手术时长进行的亚组分析均未发现显著的效应修饰因素。

安全性结局数据完整，无缺失。出血并发症在无肝素组、肝素化组及肝素化联合冲洗组分别发生于1例（0.6%）、3例（1.9%）和9例（5.7%），组间差异具有统计学意义（P=0.02）。两两比较显示，与无肝素组相比，肝素化联合冲洗组出血发生率显著升高（P=0.01），且在Bonferroni校正后仍具有统计学意义；而肝素化组与无肝素组之间差异无统计学意义（P=0.371）。大多数出血事件为轻度穿刺部位血肿，无需延长观察、干预、输血或外科处理。尽管总体差异显著，但按出血部位（穿刺点与其他部位）分层分析未见显著差异（表3）。不良事件在无肝素组、肝素化组及肝素化联合冲洗组分别发生于2例（1.3%）、4例（2.5%）和11例（7.0%）（P=0.018）（表3）。两两比较显示，与无肝素组相比，肝素化联合冲洗组不良事件发生率显著升高（P=0.011），且在Bonferroni校正后仍具有统计学意义；而肝素化组与无肝素组之间差异无统计学意义（P=0.448）。此外，术后活化部分凝血活酶时间（APTT）在肝素化联合冲洗组显著延长（无肝素组35.2±3.1，肝素化组36.0±4.4，肝素化联合冲洗组36.5±5.9，P=0.038），而血小板计数及其他凝血指标在各组间无显著差异。

单因素分析显示，糖尿病（未校正RR=1.61，95%CI 1.06-2.44，P=0.025）、基线NIHSS评分＞0（未校正RR=1.73，95%CI 1.09-2.73，P=0.020）、白质高信号Fazekas分级2级（未校正RR=2.71，95%CI 1.48-4.95，P=0.001）和3级（未校正RR=3.04，95%CI 1.52-6.09，P=0.002），以及手术时间延长（未校正RR=1.06，95%CI 1.03-1.08，P＜0.001）均与栓塞事件发生显著相关。多因素修正Poisson回归分析进一步证实，Fazekas 2级（校正RR=2.31，95%CI 1.27-4.22，P=0.006）、3级（校正RR=2.43，95%CI 1.19-4.95，P=0.015）及手术时间（校正RR=1.05，95%CI 1.03-1.08，P＜0.001）为独立预测因素（表4）。

本研究为经桡动脉脑血管造影中肝素应用策略提供了新的随机对照证据。结果显示，全身肝素化未能降低栓塞事件发生率，而在此基础上联合持续肝素化生理盐水冲洗不仅未提供额外的抗栓塞获益，反而显著增加了出血及总体不良事件风险。上述结果提示，TRA过程中发生的栓塞事件更可能源于机械因素而非血栓机制。基于其潜在危害，常规使用肝素化生理盐水冲洗的策略有必要重新审视。在临床实践中，应优化操作策略，在栓塞预防与出血风险之间取得平衡，尤其是在白质高信号负荷较高或预计手术时间较长的患者中更应谨慎决策。

医学博士，主治医师，瑞典隆德大学医学院访问学者，欧洲神经科学学会联合会会员，瑞典神经科学学会会员，湖北神经科学学会神经介入专委会委员兼秘书

研究方向为脑血管疾病，尤其擅长缺血性脑血管病的介入诊断及治疗；以第一或者通讯作者发表SCI及国内核心期刊文章20余篇；主持湖北省自然科学基金一项和院内基金一项，参与多项国家自然科学基金及省部级课题

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科主任，三级教授，主任医师，博士生导师，美国哈佛大学附属医院访问学者

中华医学会神经病学分会常务委员、中华医学会神经病学分会脑血管学组委员、中华医学会罕见病分会委员、第4版八年制《神经病学》教材编委、中华医学会神经病学分会介入协作组成员、中国卒中学会第二届青年理事会常务理事、中国研究型医院学会介入神经病学专业委员会常委、武汉中青年医学骨干人才、中国卒中学会神经介入分会委员、湖北省医学会神经病学分会委员兼秘书、中国卒中学会神经介入分会急性缺血性卒中血管内治疗协作组成员

研究方向为缺血性脑血管病血管内介入诊疗的基础和临床研究，发表SCI论文50余篇；主持国家自然基金面上项目3项，湖北省和武汉市重大专项2项；作为项目主要研究人员获国家教育部自然科学奖一等奖1项和湖北省科技进步三等奖1项

主任医师，副教授，博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院临床研究中心主任、神经内科副主任

中国医师协会神经内科医师分会神经感染性疾病专业委员会委员，中国老年保健医学研究会老年认知心理疾病分会常务委员，中国老年保健协会神经变性疾病专业委员会常务委员，湖北省医师协会理事，湖北省帕金森病与运动障碍病学会副会长

主持并参与国家、省级基金项目多项，多项临床研究成果发表于BMJ、Lancet Respir Med、Lancet Digit Health、EClinicalMedicine、CMAJ等期刊