血管内治疗(endovascular treatment, EVT)是前循环大血管闭塞性急性缺血性卒中(acute ischemic stroke with large vessel occlusion, AIS-LVO)的有效治疗方式[1-5]｡出血转化(hemorrhagic transformation,HT)是行EVT血管成功再通后的常见并发症,临床试验报道其发生率为46.1%(94/204)[6],而在真实世界研究中可高达49.5%(313/632)[7],且与患者术后90d不良预后[改良Rankin量表(mRS)评分>3分]密切相关｡目前EVT后HT的风险多通过临床因素(如高龄[8]､高血压病[9]､糖尿病[10-11]等)及术前影像学特征[如Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score,ASPECTS)[12]､大核心梗死体积[13]等]预测,然而上述指标多于血管再通前评估,无法实时反映血管成功再通后的脑组织微循环灌注状态｡静脉早显(early venous drainage,EVD)和毛细血管充血(capillary blush,CB)为EVT术中DSA可直接观察到的实时征象,可直观反映血管成功再通后缺血区域的血流动力学异常及血-脑屏障破坏情况,或可为预测术后HT提供一种新颖､动态且直观的影像学参考[14-16]｡

本研究拟探究前循环AIS-LVO行EVT血管成功再通后术中DSA出现EVD和(或)CB对术后HT及其严重亚型——脑实质出血2型(parenchymal hematoma type 2, PH2)､症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)的预测价值｡

回顾性连续纳入2022年10月至2024年7月河南省人民医院脑血管病科收治的发病24h内行EVT的前循环AIS-LVO患者｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)CT血管成像(CTA)或MR血管成像(MRA)证实为前循环大血管(颈内动脉､大脑中动脉M1段或M2段､大脑前动脉A1段)闭塞;(3)发病至穿刺时间(onset to puncture time, OPT)≤24h;(4)EVT后血管成功再通[术后即刻改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction, mTICI)分级≥2b级][17]｡

排除标准:(1)双侧前循环梗死或同时存在前后循环梗死;(2)发病前mRS评分>2分;(3)术前头部CT或MRI显示梗死灶存在明显占位效应或中线偏移;(4)术前头部CT或MRI存在颅内急性出血;(5)对比剂､镍､钛金属或其他合金过敏;(6)合并恶性肿瘤､重要脏器功能衰竭,预期生存期不足6个月｡

本研究方案经河南省人民医院医学伦理委员会审核批准[伦理审批号:(2024)伦审第(222)号]｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

收集患者的一般及临床资料,包括性别､年龄､卒中相关危险因素(高血压病[18]､糖尿病[19]､高脂血症[20]､冠心病[21]､心房颤动[22]､吸烟史[23]､饮酒史[24]､既往卒中[25])､入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[26]､入院格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分[27]､入院ASPECTS[28]､急性卒中治疗Org10172试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型(动脉粥样硬化型､心源性栓塞型､其他病因型､不明原因型)[29]､治疗时间窗(OPT;≤6h,>6~<12h,12~24h)､闭塞部位(颈内动脉､大脑中动脉M1段或M2段､大脑前动脉A1段､串联闭塞)､术前静脉溶栓､血管开通技术(机械取栓､直接血管成形､机械取栓+补救血管成形)､OPT､穿刺至血管成功再通时间(puncture to recanalization time,PRT)和发病至血管成功再通时间(time from onset to recanalization,OTR)及入院血液检查指标[中性粒细胞､淋巴细胞计数､血小板计数､纤维蛋白原､血糖､中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)､全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)]｡

所有患者脑组织灌注与颅内血管评估均通过“一站式多模态卒中影像救治平台”完成,该平台由3.0 T MR(Siemmens Skyra,德国)､64排多层CT(SOMATOM Definition AS,德国)和双C臂DSA(Artis Q C-Arm,德国)组成[30]｡由2名具有副主任医师以上职称的神经介入医师评估患者影像学资料,意见不一致时通过协商达成共识｡

对于发病时间在4.5h内具有静脉溶栓适应证的患者应用重组组织型纤溶酶原激活剂(0.9mg/kg,最大剂量90mg,先静脉注射总剂量的10%,剩余90%静脉滴注,共持续1h)并行桥接治疗｡术前完成头部CTA或MRA检查,结合影像学特征和临床症状评估患者情况,以确定介入路径和个体化的血管开通策略｡患者全身麻醉后首选股动脉入路,置入动脉鞘后,静脉团注肝素(50U/kg)肝素化后以1000U/h追加｡疑似大负荷､质韧血栓导致的动脉闭塞和(或)外院静脉溶栓治疗效果欠佳的患者,获得家属知情同意后行急诊机械取栓治疗;对明确为动脉粥样硬化性急性闭塞患者首选直接血管成形术,包括支架置入和(或)球囊扩张;对取栓治疗后残余狭窄率≥ 70%的原位狭窄且围手术期再闭塞风险高的患者行补救性血管成形术｡以术后即刻mTICI分级≥2b级为血管成功再通｡术中和(或)术后静脉内注射负荷量盐酸替罗非班10μg/kg,再以0.1μg/(kg·min)静脉泵注至少12h,之后根据患者情况个体化调整抗血小板聚集治疗方案｡在停用盐酸替罗非班前3h,予口服负荷量氯吡格雷300mg,停用盐酸替罗非班次日,若无禁忌证则予以口服阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d双联抗血小板聚集治疗,1~3个月后调整为长期单抗药物治疗｡所有患者术后即刻行头部血管造影CT排查出血并发症,术后72h内复查头部CT及MRI分别评估是否发生HT及脑梗死灶大小｡

依据海德堡分类标准[34]评估术后72h头部CT所示的颅内出血情况｡不存在颅内出血的患者为无HT组;存在任何类型颅内出血的患者为HT组;血肿体积>梗死体积的30%,且存在明显占位效应的出血或远离梗死灶出血的患者为PH2组;存在任何形式的颅内出血且伴随神经功能恶化(NIHSS评分较基线增加≥4分或NIHSS中任意一项评分较基线增加≥2分)的患者为sICH组｡

应用SPSS25.0软件对数据进行统计学分析｡采用Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡计数资料以例或例(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡将组间比较差异有统计学意义的因素采用逐步向前回归筛选变量并进行多因素Logistic回归分析,分析前循环AIS患者行EVT血管成功再通后72h发生HT､PH2和sICH的影响因素｡绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线并计算曲线下面积(area under the curve,AUC),评估EVD､CB对HT､PH2及sICH的预测效能｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

共纳入190例行EVT后血管成功再通的前循环LVO-AIS患者,男112例,女78例,年龄25~84岁,平均(63±14)岁｡HT组患者39例(20.5%),PH2组患者18例(9.5%),sICH组患者18例(9.5%),其中13例(6.8%)为PH2和sICH｡术后即刻DSAEVD+患者20例(10.5%),CB+患者45例(23.7%),EVD+CB-患者5例(2.6%),EVD-CB+患者30例(15.8%), EVD+CB+患者15例(7.9%)｡

本研究HT患者中EVD-CB+的患者比例高于无HT患者[28.2%(11/39)比12.6%(19/151),P=0.017],但EVD+CB-患者比例在HT和无HT患者中差异无统计学意义(P>0.05),这可能与HT患者样本量少有关;此外,尽管本研究中PH2和sICH患者例数均较少,但EVD+CB+在PH2和sICH患者中的比例均高于无HT患者(均P<0.05),多因素Logistic回归分析显示,前循环AIS-LVO患者行EVT血管成功再通后术中DSAEVD+CB+是术后发生HT､PH2及sICH的独立危险因素(均P<0.05);EVD+CB+和EVD+/CB+对术后发生HT､PH2及sICH均具有一定的预测效能,表明EVD和CB不仅对预测前循环AIS-LVO行EVT血管成功再通后的出血风险具有重要价值,也是预测严重出血事件的特异性影像学标志物｡

EVD与CB预测HT的机制可能与缺血脑组织血流动力学异常､微循环灌注障碍及血-脑屏障破坏等存在关联[14,35-39]｡EVD在DSA上表现为在动脉期或毛细血管期观察到的静脉显影,其机制可能为局部动静脉分流开放或静脉回流受阻,反映了卒中后缺血区域局部血流重分布与血管代偿扩张[40]｡闭塞血管成功再通后,缺血区域血流量骤然增加,可导致过度灌注,进而加重内皮细胞损伤和血-脑屏障破坏,最终诱发HT[38,41]｡在DSA上CB表现为基底节区域局限性或弥漫性毛细血管密集充盈,提示微血管网开放增强及微循环“漏出”状态,缺血性损伤导致血-脑屏障完整性破坏,局部血管自我调节功能受损,血管再通前后血压及血流的剧烈波动可能进一步增加出血风险[14,39]｡

Ohta等[38]纳入104例经再灌注治疗(动脉溶栓､直接经皮腔内血管成形术及二者联合)的急性大脑中动脉闭塞患者,并在再灌注治疗结束后即刻､次日及3~7d进行CT扫描以评估出血事件发生情况,结果显示,治疗过程中DSA存在EVD+是患者术后7d内发生sICH的独立预测因子(OR=34.48,95% CI:4.15~250.00)｡Dorn等[32]回顾性纳入175例行EVT并实现血管成功再通(TICI分级≥2a级)的缺血性卒中患者,于术后(≥18h)行CT评估术后是否发生脑梗死,结果显示,血管成功再通后最终血管造影中的EVD+是术后发生脑梗死的预测标志,其预测脑梗死的AUC为0.832(95%CI:0.750~0.914)｡一项纳入349例前循环AIS-LVO行机械取栓血管成功再通(mTICI分级2b~3级)患者的研究显示,在血管成功再通后的最终造影中,45例(12.9%)患者EVD+,其中30例术后24h内CT出现HT,13例为sICH,多因素Logistic回归分析显示,EVD+是术后发生HT(OR=6.805,95% CI:3.389 ~ 13.662,P<0.01)､sICH(OR=6.011, 95% CI:2.493~14.494,P<0.01)及恶性脑水肿(OR=2.682,95% CI:1.086~6.624, P=0.032)的独立危险因素[16]｡Salehi Omran等[39]纳入48例经机械取栓后血管成功再通(脑梗死溶栓分级为1~3级)的AIS患者,血管成功再通后即刻血管造影中38%(18/48)的患者为CB+,27%(13/48)的患者为EVD+CB+;26例术后24h内发生HT患者中,18例为CB+或EVD+CB+,其平均出血体积为10.3ml (95% CI:3.7~16.9ml),而无CB+或EVD+CB+患者为1.8ml(95% CI:0.1 ~ 3.4ml,P=0.01),进一步分析显示,CB+患者[(11.9±4.6)ml比(2.0±0.8)ml,P< 0.01]和EVD+CB+患者[(7.8±2.5)ml比(2.0±0.8)ml,P<0.01]平均出血体积均较无CB+或EVD+CB+患者增加｡本研究结果显示,前循环AIS-LVO患者行EVT血管成功再通后术中DSAEVD-CB+是术后发生HT的独立危险因素,且EVD+CB+与术后严重的出血亚型PH2､sICH有关,ROC分析进一步明确了联合评估EVD､CB对EVT术后出血风险具有一定的预测效能｡

本研究中前循环AIS-LVO行血管内治疗血管成功再通后术中DSA上EVD+､CB+及EVD+CB+的患者比例分别为10.5%(20/190)､23.7%(45/190)和7.9%(15/190),略低于既往文献报道[38,42],可能与纳入的患者群体不同有关,本研究纳入的患者均为前循环AIS患者,而其他研究纳入了后循环AIS或心源性卒中患者｡本研究存在一定的局限性:(1)单中心､回顾性数据分析可能存在一定偏倚;(2)亚组的样本量小,统计效力受限,本研究结果仍需通过前瞻性､多中心､大样本研究进一步验证｡