本文源自公众号：神经病学思辨

一，浅表性含铁血黄素沉着症可根据受累脑区分为两种不同类型：皮质型或幕下型。多种基础疾病可导致表面铁质沉积，其病因因分型而异。

1，皮质浅表含铁血黄素沉积症

最常见于55岁及以上患者因软脑膜血管出血（多由脑淀粉样血管病引发）导致铁沉积于皮质浅层。研究显示皮质浅表含铁血黄素沉积症与脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积存在显著关联。其他病因包括可逆性脑血管收缩综合征、血管炎、创伤、硬膜内手术、放射性损伤、脑静脉窦血栓形成、靶向β-淀粉样蛋白的抗体治疗及血管畸形等。经典（原发性）幕下型表面铁质沉积（iSS）最常见病因为脊髓硬脊膜缺损（通常为硬膜撕裂），出血源多来自硬膜撕裂周围脆弱的桥静脉及其小梁结构渗血。

表浅铁质沉积症患者可能无症状，但通常以步态共济失调、脊髓病变或听力障碍等不同组合形式表现。这类患者小脑体征必然存在，而脑神经功能障碍和脊髓神经根病体征则非必然。当梯度回波（GRE）和磁敏感加权成像（SWI）等铁特异性磁共振成像序列显示特征性含铁血黄素沉积时，即可确诊。

2，幕下浅表铁质沉着症（iSS）根据病因学进一步分为经典型与继发型（具有自发性或外伤性颅内出血病史的病例）。约35%的表面铁质沉积病例为特发性。

经典型或原发性iSS最常见的病因是脊髓硬脊膜缺损，通常为硬脊膜撕裂。硬脊膜撕裂多发生于腹侧，主要由骨赘或钙化椎间盘突出引起。iSS也可由硬脊膜扩张（结缔组织疾病）、创伤性神经根撕脱或术后假性脑膜膨出导致颅内低压引发。最常见的出血来源是硬脊膜撕裂周围脆弱渗血的桥静脉及其小梁结构。

继发性iSS可能源于外伤、颅脊手术、肿瘤或血管病变。近35%的浅表铁质沉着症病例为特发性。

二，流行病学

浅表性含铁血黄素沉着症可发生于所有种族和年龄组，且男性发病率高于女性。目前尚不清楚男性发病率更高的原因，但颅脑外伤的更高易感性可能解释这一现象。患者通常于40至60岁发病，但根据病因不同，该病可发生于任何年龄段。梅奥诊所老龄化研究（MCSA）显示，50至69岁人群患病率为0.21%，69岁以上人群为1.43%。由于MRI及梯度回波（GRE）、磁敏感加权成像（SWI）等铁敏感序列的广泛应用，近年来表浅铁质沉积症检出率持续上升。

三，病理生理

经典或原发性iSS最常见的病因是脊髓硬膜缺损，通常为硬膜撕裂。典型出血源为硬膜撕裂处周围脆弱渗血的桥静脉及其小梁结构。颅内低压导致硬膜外静脉丛充血。小脑上桥静脉因脑组织下坠受牵拉也可引发iSS。相反，皮质表面铁沉积症是因软脑膜血管出血（主要继发于脑淀粉样血管病）后铁元素沉积于皮质浅层所致。

蛛网膜下腔持续反复出血导致脑表面及软脑膜上的含铁血黄素在脑脊液循环中不断沉积，从而形成表面铁沉积症。脑脊液中的红细胞血红蛋白被分解为球蛋白和具有神经毒性的血红素。Bergmann胶质细胞（一种星形细胞）和小胶质细胞作为铁进入组织的通道，促进铁蛋白生物合成。神经胶质细胞分泌血红素加氧酶与脱铁铁蛋白。血红素加氧酶将血红素分解为游离铁和胆绿素。脱铁铁蛋白结合游离铁形成铁蛋白，继而转化为含铁血黄素。蛛网膜下腔长期积血最终会超出铁蛋白生成能力，该通路超负荷将导致自由基损伤及脂质过氧化介导的神经元损伤。含铁血黄素引发胶质增生、脱髓鞘和神经元缺失，除嗅神经外可对受累结构造成永久性损害。

小脑更易受累的原因可能是其富含的Bergmann胶质细胞加速了铁蛋白合成。蛛网膜下腔的血液在仰卧位时易向小脑上池扩散，这种持续更新的接触可能在浅表铁沉积症的发病机制中起作用。此外，小脑具有大面积折叠表面，预示着对铁沉积的易感性。小脑蚓部也邻近第四脑室。临床上表现为浅表铁沉积症通常呈现为共济失调障碍。

听力损害作为浅表铁沉积症的另一标志性症状，可能源于第八对脑神经在穿过桥脑池时其长胶质段暴露于脑脊液所致。

脊髓硬脊膜前部剥离（SADD）后引发的脊髓液积聚（脊髓积水）会导致神经根脊髓病特征。

浅表铁质沉着症的组织病理学 

美国神经学家和精神病学家Hamill于1908年首次描述了浅表铁质沉着症的组织病理学表现。对浅表铁质沉着症患者受累脑部的大体检查可见脊髓、小脑、脑干及大脑皮质呈棕褐色改变，小脑萎缩与坏死也可能存在。普鲁士蓝染色显示浅表皮质层和蛛网膜下腔存在含铁血黄素沉积。Nadol等人还观察到柯蒂氏器、螺旋韧带、血管纹、螺旋神经节细胞及前庭系统神经上皮的严重退化，同时上下前庭神经均出现萎缩。

四，临床表现，病史与查体 

对于疑似表浅铁质沉着症的患者，应详细追溯可能出血来源的完整病史。鉴于该疾病进展缓慢，需包括那些看似"无关紧要"的远期病史，尤其要关注既往颅内手术史、血管畸形、动脉瘤、颅脑外伤或肿瘤。

患者通常于40至60岁间发病。患者在表浅铁质沉积症出现数年后可能出现症状，一项病例系列研究显示，从诱发事件到首次症状发作的中位间隔期为19年。自发性表浅铁质沉积症从发病到确诊的平均时间为1至10年。97%的病例中，首发症状通常在蛛网膜下腔出血损伤后至少6个月出现。急性表浅铁质沉积综合征的报道较为罕见。

iSS患者最常见的表现是听力障碍，通常伴有缓慢进行性小脑性共济失调。90%的病例会出现小脑性共济失调和耳聋。感音神经性听力损失是表浅铁质沉积症最常见的症状，可在1至12年内逐渐发展为完全性耳聋。进行性感音神经性听力损失（可累及耳蜗或蜗后）常伴随耳鸣，有时合并双侧前庭外周功能丧失。听力损失通常为双侧不对称性，高频音调受累明显。

表浅铁质沉积症的经典三联征包括听力损失、共济失调和脊髓病变，但患者很少同时出现所有三种症状。步态共济失调比肢体共济失调更为常见，这可能与小脑蚓部优先受累有关。其他可见的小脑症状包括眼球震颤、扫视辨距不良、运动性震颤及小脑性构音障碍。小脑体征在iSS中必然存在，而脑神经功能障碍和脊髓神经根病的体征则为非必要表现。表浅铁质沉积症累及脊髓时出现的脊髓病变可表现为锥体束征、感觉症状、膀胱功能障碍和痉挛状态。也可能表现为罕见的脊髓半切综合征、以运动症状为主的压迫性多神经根病（由硬膜外水肿导致"神经根病变"引起），或因蛛网膜炎导致的下运动神经元受累。

其他神经系统症状包括轻度认知障碍、嗅觉缺失或减退（嗅神经由胶质细胞组成）、头痛和癫痫发作。浅表铁质沉着症的认知障碍具有独特模式，表现为执行功能、视觉回忆和言语产生方面的缺陷。执行功能障碍是由于内侧和额叶下皮层中的含铁血黄素沉积所致。含铁血黄素沉积程度与认知障碍严重程度之间无相关性。癫痫发作可能发生在浅表铁质沉着症中，但报道病例不足5%。极少数情况下可出现眼外肌麻痹、视神经病变和三叉神经病变。

在继发于硬膜缺损的浅表铁质沉着症病例中，可能出现脑脊液漏导致的颅内低压症状，但很少主导临床表现。体位性头痛与症状发作之间的中位潜伏期为9.5年。这种延迟可能与该病慢性进程及代偿机制有关。皮层浅表铁质沉着症主要由脑淀粉样血管病引起，最常见于60岁及以上患者，表现为慢性记忆障碍或短暂局灶性神经发作（"淀粉样发作"）。

五，神经影像学评估

在神经影像学应用之前，表浅铁质沉着症的确诊依赖尸检和活检。现今，当SWI或GRE等铁敏感MRI序列上观察到特征性含铁血黄素沉积时即可诊断。全神经轴MRI是表浅铁质沉着症诊断和初始评估的首选检查，既可明确病变范围，又可定位潜在出血源。脑部MRI需进行增强扫描，因为硬脑膜强化可能提示硬膜撕裂伴脑脊液漏或颅内低压，对比剂还有助于评估潜在血管病变或占位性病变。MRI扫描须包含对血液产物磁敏感性敏感的序列（如GRE或SWI）。含铁血黄素沉积在MRI上表现为T2低信号，好发于小脑和脑干表面。SWI在显示铁沉积方面优于GRE-T2。稳态构造干涉成像(3D-CISS)可显示管径增粗，而磁敏感加权成像(SWI)呈现特征性低信号线性条带。亦有文献描述呈"铅笔样"线性低信号。病变还可累及皮质沟、半球间裂和外侧裂。这些MRI表现虽具有病征性，但可能因沿脑与脊髓轮廓分布的融合性低信号而被忽视。

传统上，表浅铁质沉积症（iSS）累及小脑和脑干，最常见于上蚓部、四叠体板及大脑基底面。头部CT可显示小脑萎缩，尤其是上蚓部和小脑半球前部。脊髓磁共振成像（MRI）可能发现脊髓软化、脊髓空洞症、"猫头鹰眼征"或"蛇眼征"。因蛛网膜下腔出血导致神经根簇集或外周化时，偶可呈现蛛网膜炎的影像学特征。CT虽非首选检查方式，但可显示脑干周围高密度环，提示表浅铁质沉积。

若增强神经轴MRI显示结构性病变作为表浅铁质沉积的病因，则无需进一步影像学检查。若神经轴MRI显示硬膜外积液或未明确病因，应进行CT或MR脊髓造影以识别潜在硬膜缺损。当鞘内造影剂填充硬膜外积液时，CT脊髓造影可证实硬膜缺损，提示与蛛网膜下腔相通。动态CT脊髓造影和稳态自由进动（SSFP）序列有助于在初始CT脊髓造影无法确诊时，精确定位伴有硬膜外积液的小型硬膜漏口。CISS序列对显示硬膜缺损更具优势。亦有采用标记红细胞（RBCs）的单光子发射CT（SPECT）的相关报道。数字减影血管造影仅应在CT或MR血管造影提示脊髓或颅脑血管畸形时实施。腰椎穿刺可能提供有价值的信息，脑脊液（CSF）中红细胞增多提示活动性出血，但未检出红细胞亦不能排除表浅铁质沉积症诊断。慢性出血还可导致CSF蛋白、铁及铁蛋白水平升高。

神经系统检查结果包括前庭诱发肌源性电位中P1和N1潜伏期双侧延长、脑干听觉诱发电位（BAEP）去同步化，以及前庭眼反射视觉抑制部分或完全丧失（蚓部病变）。深度学习卷积神经网络（CNN）与人工智能（AI）可为浅表铁质沉着症的病灶图像识别、目标检测与分割提供新途径。

六，治疗

取决于浅表铁质沉积症的病因。若发现硬膜缺损，无论患者是否无症状，鉴于病情进展缓慢且存在神经损伤风险，均建议进行治疗。硬膜缺损通常通过CT脊髓造影识别，并采用缝合、补片、肌肉/脂肪移植物或纤维蛋白胶修复。血液补片和微创硬膜缺损修复是其他治疗选择[1]。脊髓内镜和术中超声检查有助于识别和处理硬膜缺损。硬膜缺损修复后，成功闭合的标志包括脑脊液黄变和硬膜外积液消退。硬膜缺损导致的浅表铁质沉积症症状在修复后通常不会消退，但据报告主要见于有症状性颅内低压的患者。虽然仍需长期随访，但浅表铁质沉积症的临床进展可被阻止。患者常存在不可逆损伤，硬膜闭合通常无法改善症状，但能阻止病情恶化。

对于其他潜在病因（如血管畸形、脑淀粉样血管病、可逆性脑血管收缩综合征、大脑皮质静脉血栓形成及中枢神经系统肿瘤）的治疗，重点在于针对具体疾病减少蛛网膜下腔出血。多数情况下，若无法明确浅表铁质沉积症的潜在病因，治疗无法逆转症状。支持性护理可帮助患者适应并预防跌倒和进一步损伤。对于存在步态共济失调、锥体束症状或平衡问题的患者，物理治疗和作业治疗有益。

继发于表层铁质沉着症的听力损失通常呈进行性且不可逆。人工耳蜗植入已显示出一定疗效，但长期获益的结果报道参差不齐。鉴于存在改善可能，将患者转诊至耳科医师进行人工耳蜗植入是合理的，但表层铁质沉着症导致的进一步恶化是决策时需考虑的潜在因素。必须告知患者人工耳蜗植入手术获益有限，且随着表层铁质沉着症的进展，听力终将衰退。

鉴于含铁血黄素沉积是表层铁质沉着症的病理生理机制，螯合疗法已被用于该病研究。去铁酮等铁螯合剂可减少脑部MRI显示的含铁血黄素和铁沉积量。然而，含铁血黄素的减少尚未被证实与临床症状改善及疾病严重程度相关。目前不推荐对表层铁质沉着症患者使用螯合剂。

七，鉴别诊断 

由于症状范围广泛，表浅铁质沉着症的鉴别诊断范围较大。鉴于该病呈慢性、缓慢进展的病程，急性病变可能性较低。神经退行性疾病（如帕金森综合征）因病程漫长且存在步态和协调障碍，可能表现出相似症状。听神经瘤或前庭神经鞘瘤也可能表现为进行性听力丧失和平衡障碍，需与表浅铁质沉着症鉴别。若患者有神经系统肿瘤家族史且肿瘤侧出现单侧症状，则倾向于前庭神经鞘瘤；而表浅铁质沉着症通常表现为双侧听力丧失及锥体束征，此点与前庭神经鞘瘤不同。  

正常压力脑积水（NPH）同样可表现为进行性步态异常。仅凭临床特征区分NPH与表浅铁质沉着症较为困难，因后者也可能出现膀胱失禁。NPH患者通常不伴听力丧失，但受年龄因素影响，多数表浅铁质沉着症和NPH患者均存在一定程度老年性耳聋。通过脑部影像学检查可较易区分二者：表浅铁质沉着症可见含铁血黄素沉积，而NPH则表现为与萎缩程度不成比例的脑室扩大。

前庭神经炎和梅尼埃病也可表现为平衡障碍、耳鸣和听力下降。前庭神经炎常继发于病毒感染后，呈亚急性而非慢性起病。由于慢性病程和听力损失程度，梅尼埃病表现可与表浅铁质沉积症相似。但梅尼埃病的听力学评估显示低频单侧感音神经性聋，而表浅铁质沉积症表现为双侧不对称高频听力损失。梅尼埃病还具有更显著的波动性病程，伴自发性眩晕发作，而表浅铁质沉积症症状持续存在而非阵发性。

其他影像学上需与表浅铁质沉积症鉴别的疾病包括：

脑膜血管瘤病；神经皮肤黑变病；运动神经元病（如肌萎缩侧索硬化症的"蛇眼征"）

八，预后 

本病预后取决于能否明确病因或找到出血来源。但是，即使发现并治疗了出血源，已经发生的症状也几乎不可逆。患者即便在病因治疗后仍可能持续进展并遗留永久性残疾。此类患者通常会出现含铁血黄素诱导的不可逆神经退行性级联反应。  

脊髓纵向鞘内积血预后较好。封闭脊髓脑脊液漏可能阻止症状进展并改善临床表现，但预后与时间相关。有研究发现脑脊液漏后发生浅表铁质沉着的概率从48个月病程时的0%上升至144个月时的32.7%。人工耳蜗植入术对听力障碍的疗效参差不齐。

九，并发症 

浅表铁质沉积症可表现为多种临床症状，但常引发相似的并发症。最常见并发症包括听力及外周前庭功能丧失，以及因步态障碍导致的跌倒。其他并发症还包括嗅觉丧失、淀粉样发作（类似短暂性脑缺血发作的短暂性神经事件）、痴呆、感觉缺陷、膀胱失禁和脑神经功能障碍。  

皮质浅表铁质沉积进展是症状性脑叶内出血事件的预测指标，同时与淀粉样血管病及阿尔茨海默病存在强相关性。  

去铁酮螯合治疗最需警惕的并发症是粒细胞缺乏症。观察发现，高达25%至40%的病例因粒细胞减少性脓毒症而中断螯合治疗。

十，预防

预防表层铁质沉着症的策略主要围绕解决蛛网膜下腔慢性出血的根本原因展开。这包括对易引发此类出血的病症（如头部或脊髓创伤、肿瘤及血管畸形）进行细致管理。通过实施预防再次出血的措施（例如对血管病变或肿瘤进行适当监测和治疗），可显著降低铁沉积及后续神经损伤的风险。  

此外，提高医护人员对蛛网膜下腔出血潜在神经后果的认知，并推动早期干预，有助于及时诊断和治疗，从而最大限度延缓表层铁质沉着症进展并改善患者预后。目前该病的漏诊率和治疗不足率仍较高。因此，详尽的病史采集和体格检查至关重要。对于出现缓慢进展性平衡与步态障碍的患者，临床医生应考虑表层铁质沉着症的可能性。由于该病多发于老年人群且常合并年龄相关性听力下降，听力损失鉴别颇具挑战性。平衡与步态问题常被归因于年龄相关的肌肉质量与力量减退，故需重点关注小脑功能和肌力的全面体格检查。跌倒、嗅觉丧失等症状可能误导临床医生考虑神经退行性疾病。采用含含铁血黄素特异性序列的脑部MRI检查对快速诊断和症状管理至关重要。

十一，要点小结 

浅表铁质沉着症是一种慢性、缓慢进展的疾病，被认为由蛛网膜下腔慢性出血引起。及时识别浅表铁质沉着症至关重要，早期干预可延缓疾病进展并改善预后。  该病病因多样，包括头部或脊柱外伤、硬膜内手术、肿瘤及血管畸形等，需进行全面评估。最常见的临床特征为听力丧失、平衡及步态障碍。对不明原因进行性听力下降、共济失调、脊髓病变或认知衰退的患者（尤其无明确蛛网膜下腔出血病史者）应高度警惕本病。诊断需采用含SWI或GRE等含铁血黄素序列的脑脊髓MRI。浅表铁质沉着症导致的神经功能缺损常不可逆，螯合疗法或人工耳蜗植入的疗效证据不一。目前不推荐常规使用去铁酮或其他螯合治疗。应定期对患者进行长期监测以评估疾病进展、追踪新发症状并调整治疗策略。需采取多学科协作模式（涵盖神经科、神经放射科、神经外科、神经耳科、物理治疗、作业治疗及神经康复科），以提供全面照护并满足患者复杂需求。

参考文献

Justin Hoskin et al，Superficial Siderosis，StatPearls，April 30, 2024.