本文源自公众号：神经病学思辨

青少年肌阵挛性癫痫（Juvenile myoclonic epilepsy ，JME）是一种在临床上引人关注的疾病，因其在发作和脑电图特征上存在显著改变。且与复杂遗传缺陷的机制关联性较高，国际抗癫痫联盟在2017年的分类中将青少年肌阵挛癫痫归类为特发性全面性癫痫综合征或遗传性全面性癫痫综合征（genetic generalized epilepsy，GGE）。约25%–30%的特发性全面性癫痫、18%的遗传性全面性癫痫以及25%的所有癫痫与青少年肌阵挛癫痫相关。JME 不仅是临床诊疗的重要对象，也是揭示复杂遗传性癫痫发病机制的关键窗口。

对于首次发作的青少年肌阵挛癫痫要准确诊断并非易事。原因有以下几点：（1）患者最初的肌阵挛抽动可能未被察觉；（2）患者可能未接受充分的临床问诊；晨起僵硬、笨拙以及肌阵挛性抽动等特征未被了解到；（3）作为该综合征组成部分的失神发作，在早期识别时未被怀疑；（4）关键的脑电图特征未显现，而诱发脑电图（睡眠剥夺、光刺激等）的应用未得到重视。

青少年肌阵挛癫痫（JME）在欧洲又称Janz综合征，在南美被称为Castels-Mandilaharsu综合征，该疾病于19世纪在瑞士和法国被分阶段发现，1950年代在德国和乌拉圭得到充分描述，并于1980年代初在北美被重新发现。1854年Delasiauve首次记载该病（称为"运动性小发作"）。1867年Theodore Herpin描述了一名13岁男孩的肌阵挛抽搐症状（"冲动性震颤"），三个月后进展为全面性强直阵挛发作（GTCS）。1957年Janz D.与Christian W.在期刊发表文章阐述多名JME患者病例。为纪念首位对JME进行系统详细临床描述的学者，该疾病被命名为Janz综合征。“青少年肌阵挛癫痫”这一名称于1975年提出并被国际抗癫痫联盟（ILAE）采纳。

青少年肌阵挛癫痫（Juvenile myoclonic epilepsy，JME），是最常见的儿童/青少年癫痫综合征之一，JME在男女两性中发病率相当，但部分研究报道女性发病率略高。发病年龄通常集中在12至18岁之间。但发病年龄范围可从5岁至34岁不等，存在早发或晚发可能。约占所有癫痫病例的5%至10%。是一种特发性、遗传性、全面性癫痫。其特征表现为失神发作、肌阵挛发作及全面性强直-阵挛发作的共存（三联征）。所有JME患者均会出现肌阵挛发作，85%-90%的患者会出现GTC发作，约20%-40%的患者会出现失神发作。JME具有特发性和遗传性双重特征（约50%病例有阳性家族史）。其遗传机制尚未完全阐明，目前认为可能涉及多因素作用。CACNB4、EFHC1、GABRA1等基因已被证实与JME存在关联。最可能的情况是，多个基因共同导致这种相似的临床综合征。

JME的确切病因尚不明确，多年来，JME发病机制中可能存在的多重遗传因素，一直是重点研究对象，更是一个持续的科学探索过程。虽然病因学尚未明确。但JME在临床中被高度认为与遗传性全面性癫痫密切相关的常见典型综合征，有文献认为JME占所有GGE 的 20-27%。尽管多数研究表明JME是一种常染色体显性遗传病（即遗传风险为50%），但其外显率不完全。部分临床健康个体可能是JME易感候选基因突变的携带者，而他们的后代则会出现JME的临床症状。对于非遗传专业训练的观察者而言，这种疾病看起来像是隔代遗传。JME患者亲属出现临床症状的风险较低：父母为3.4%；兄弟姐妹为7%；子女为6.6%。即使具有相似的遗传负荷，JME表型在亲属间也可能存在差异，如同卵双胞胎案例所示——先证者表现为肌阵挛和全面性强直阵挛发作（GTCS），而其双胞胎兄弟仅在儿童期出现失神癫痫。目前可以肯定的是，JME患者的疾病负担确实因人群谱系不同而存在差异。

2023年《Nature Genetics》发表的大型全基因组关联研究（GWAS）‌荟萃分析（n>8万）首次系统识别出26个癫痫风险位点，其中多个位点（如CACNA2D2）与JME相关基因高度重叠，证实JME是解锁“遗传性全面性癫痫”（GGE）遗传网络的关键钥匙。GGE是癫痫的常见类型，迄今为止，全球范围内仍普遍存在GGE的管理失误的现象。有必要加强对JME的遗传研究，深化对癫痫本身的理解，重塑神经遗传病的整体研究范式——从“单病种孤立研究”走向“跨表型网络解析”。

虽然经典JME病例的脑部磁共振成像（MRI）通常无异常表现，JME不能被归类为"良性"癫痫。有报道称结构缺陷可能是JME的潜在病因。JME患者脑部样本的常规病理分析结果通常正常，但组织学检查有时可发现分子层、白质、海马及小脑皮层中部分异位神经元数量增多；皮质与皮质下白质之间以及第1层与第2层板之间的界限模糊也可能被观察到。这些现象被称为微发育不良，被视为轻微发育障碍的表现。基于JME患者的结构与功能磁共振神经影像学数据显示：额叶前部皮层内侧体积减小；中央前回皮层及辅助运动小叶（AMD）体积缩小；丘脑-运动神经网络的功连接异常；丘脑核团体积减少；大脑内侧-额叶区域白质改变。也有报告显示JME患者在正电子发射断层扫描（PET）等先进影像技术中存在异常表现。

肌阵挛发作是诊断青少年肌阵挛癫痫（JME）的核心特征。这类发作仅偶尔作为患者唯一的癫痫发作类型，表现为短暂且通常双侧的上肢抽动，有时累及下肢，发作期间意识完全清醒。肌阵挛发作易被误诊为肌肉颤搐或焦虑/紧张症状。值得注意的是，肌阵挛抽动的强度和频率常呈丛集性增加，最终演变为全面性强直-阵挛发作（GTC）。

GTC通常于肌阵挛发作起病后数月出现（平均持续 3.3 年）。约 25% 的病例中，GTCS 在肌阵挛发作之前发生，很少会延迟数年，约三分之一的病例中，肌阵挛发作和 GTCS 同时发作。

失神发作通常是青少年肌阵挛癫痫（JME）最早出现的发作类型，常于肌阵挛或全面性强直-阵挛发作（GTC）前3-5年发生，最早可见于5-6岁儿童。这类早期孤立出现的失神发作常导致误判为儿童期或青少年期失神癫痫的诊断。

JME患者的发作多出现于晨醒后30分钟至1小时内，尤以肌阵挛发作为典型。常见诱发（扳机点）因素包括睡眠剥夺、酒精摄入、情绪压力、焦虑及疲劳。约30%-40%的JME患者存在光敏感性，闪光刺激（如阳光、电视、电脑屏幕）可触发发作。具有光敏感性的患者往往发作起始年龄更早。

病史为诊断青少年肌阵挛癫痫（JME）提供了大部分关键线索。体格检查通常无显著异常，认知功能保存良好，智力不会受到影响，但 20-25% 的病例存在共病认知障碍。但有研究表明，青少年肌阵挛癫痫（JME）患者精神障碍患病率增高，包括焦虑症、心境障碍和人格障碍。平均 30% 的患者存在行为和精神障碍，尤其是不稳定的情绪、焦虑和人格障碍，与此相关，许多学者形象地称 JME——“披着羊皮的狼”。这些疾病是许多患者额叶功能障碍的结果，可能导致患者对医生建议的依从性差和不健康的行为，从而影响 JME 患者的治疗和康复。JME 患者的脑电图（EEG）可为JME诊断提供支持性证据，多数JME患者的发作间期EEG存在异常。若常规EEG结果正常，则睡眠剥夺后的整夜EEG检查几乎在所有患者中均显示异常。这些异常最常见于睡眠向觉醒过渡的阶段。青少年肌阵挛性癫痫（JME）的典型脑电图表现为广泛性、对称性、双侧4-6赫兹（Hz）多棘慢波放电，以前额-中央区为著。背景活动为正常α节律，约半数患者存在局灶性或非对称性异常。发作期或持续脑电图监测显示10-16赫兹多棘波放电伴随肌阵挛抽搐。棘波与肌阵挛抽搐具有相关性。JME相关的全面性强直阵挛发作（GTC，表现为低电压快活动伴棘慢波放电）和失神发作（广泛性3Hz棘慢波放电）的脑电图表现与其他癫痫类型相似。由于该病属于光敏感性癫痫，闪光刺激可提高JME患者的脑电图阳性检出率。

有学者认为，如果病史、体格检查和脑电图（EEG）提示青少年肌阵挛癫痫（JME），通常无需进行影像学检查（磁共振成像，MRI），因为其结果多为正常。但在在非典型病例中为了鉴别诊断的需要，应结合病情酌情选择影像学检查以排除结构性病变。

鉴于抗癫痫药物（AEDs）的反应及其长期后果，JME使用AEDs相对容易控制，虽然JME 是一种异质性癫痫综合征，大多数患者对单药治疗反应良好。自20世纪80年代以来，丙戊酸（VA）和左乙拉西坦（LEV）因其广谱抗痫特点，一直是JME的首选AED，处方率分别高达60-80%和20-30%。有助治疗JME的所有发作类型。但鉴于丙戊酸的致畸风险，在育龄女性中使用需极为谨慎。其他治疗选择包括托吡酯和唑尼沙胺。若仅存在失神发作，乙琥胺可作为治疗选择。氯硝西泮对肌阵挛抽搐有效。禁忌药物包括一些 AED，尤其是钠通道阻滞剂，如苯妥英、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪，以及较少使用的加巴喷丁、普加巴林、噻加宾和氨己烯酸，可能会加重 JME 的病程，尤其是加重肌阵挛发作及失神发作。青少年肌阵挛癫痫（JME）仅少数患者会发展为难治性病例，此类情况下可选择联合治疗（含或不含迷走神经刺激术（VNS））。

绝大多数青少年肌阵挛癫痫（JME）患者的发作通常可通过药物得到良好控制，且通常在40岁后病情会有所改善。且患者预期寿命不会受到严重限制。但JME患者在停用抗癫痫药物后复发风险超过80%，因此通常需终身治疗（即使经历长时间无发作期）。

JME 的治疗基于规避诱发因素（触发因素）和正确使用 AED之间的平衡。JME通常有非常明确的诱因，有研究提示JME也是一种反射性癫痫（reflex epilepsy），因此避免诱因则对JME的治疗非常有益，生活方式建议是 JME 患者治疗和康复不可或缺的一部分。应重点强调避免诱发因素/扳机，包括：避免饮酒、疲劳、压力、脑力活动、睡眠不足、月经周期、任何形式的闪光刺激、不规律服药、饥饿、极端温度及药物滥用。由于停药后复发风险较高，强调遵循 AED 治疗方案的重要性，治疗通常需持续终身（即使长期无发作期后仍需维持）。与所有癫痫综合征一样，孕期用药的风险与获益应作为重点与患者进行详细讨论。

JME预后不良的相关预测因素包括：病程长期持续；1，三种癫痫发作类型（肌症挛、失神、强直阵挛）并存；2，非典型临床表现（如儿童期失神发作进展为JME）；3，脑电图局灶性异常；伴随行为障碍及其他精神共患病；4，表现出JME四种反射诱发特征；5，携带EFHC1基因F229L、R182H和R294H单核苷酸变异位点。尽管存在这些预测指标，在这种复杂癫痫综合征中，早期预判哪些JME患者会出现抗癫痫药物难治性发作仍是未解决的难题。JME在绝大多数患者中终身存在，但伴随成年及老龄化，癫痫发作似乎有所减轻。与其他遗传性全面性癫痫（GGE）相比，目前尚不清楚患者是否会在晚年（如＞60岁）摆脱JME，这需通过流行病学研究证实。同时，极少数病例报告显示JME可在80岁高龄首次发病。

要特别注意鉴别诊断。与青少年肌阵挛癫痫（JME）表现相似，许多其他癫痫综合征在疾病进展的不同阶段具有类似发作特征。鉴别诊断包括：儿童或青少年失神癫痫、伴失神的眼睑肌阵挛、进行性肌阵挛癫痫、光敏感性枕叶癫痫、觉醒期全面强直阵挛发作癫痫、入睡期肌阵挛（睡眠抽动）以及非癫痫性的功能性发作。

小结

JME是一种与遗传因素密切相关的脑部疾病，伴随三种发作类型（失神发作、肌阵挛发作、全面性强直-阵挛发作）的三联征，主要发生于青少年及青年时期。是遗传易感性与环境诱因共同作用塑造临床表型的疾病。尽管癫痫发作可能令人担忧，但若能及时确诊，JME仍属于最易治疗的癫痫类型之一。通过抗癫痫药物（尤其早期开始并坚持长期治疗）可实现长期发作控制。临床医生的职责不仅限于药物治疗，还包括全面的患者教育、诱发因素识别以及持续的心理社会支持。近年来已发现单基因和多因素形式的JME，具有显著的遗传基础，但复杂的遗传学问题远未解决。JME的遗传研究深化了对癫痫本身的理解也是遗传性癫痫研究的重要窗口。JME患者大都智力正常，在充分治疗下预期寿命与普通人群无异，但停用抗惊厥药物时药物诱导缓解失败的频率较高，因此需要终身药物治疗及个体化选择抗惊厥方案。约30%的JME患者存在非精神病性精神障碍和睡眠-觉醒周期紊乱等共病问题，JME常被误诊为精神疾病或睡眠障碍，这反过来会导致癫痫发作加重。JME具有诱发性发作的特点，与睡眠觉醒障碍有关联，故而发作时间多以上午时段为主。因其肌阵挛发作多在晨起后发生且意识保留。研究强调需结合典型临床表现（如晨起肌阵挛+GTCS）与EEG特征进行鉴别。JME的研究不仅深化了对特发性全面性癫痫的认识，也为癫痫的精准诊断、个体化用药、难治性干预及预防策略提供了重要范式。

参考文献

1，Chaitanya V. Amrutkar et al，Juvenile Myoclonic Epilepsy.StatPearls 2023,February 2.

2， Natalia A. Shnayder et al，Juvenile myoclonic epilepsy: current state of the problem. Personalized Psychiatry and Neurology 2021, 1 (2): 2-20.