引言：
创伤性脑损伤和脊髓损伤后，持续的氧化应激与神经炎症是导致继发性损伤和神经功能障碍的核心病理机制。清除过量的活性氧并重塑损伤微环境，是中枢神经系统损伤修复的关键治疗策略。传统的神经干细胞疗法虽具潜力，但其在病理环境中的存活、分化等问题限制了临床应用。外泌体作为干细胞的分泌体，能规避细胞疗法的风险，且具备穿越生物屏障的潜能，被视为理想的纳米级治疗载体。然而，面对中枢神经系统损伤区复杂的氧化微环境，如何进一步提升其抗氧化能力以增强疗效，是当前研究的重点。基于硒元素的强大抗氧化活性与纳米硒的优越生物相容性，中国科学院过程工程研究所魏炜、马光辉团队与深圳大学附属第一医院谭回、李维平团队合作，开发了一种负载超小型纳米硒的神经干细胞外泌体，构建出兼具高效活性氧清除能力与神经保护功能的“二合一”新型复合治疗剂。这一设计不仅突破传统纳米硒的尺寸限制以最大化其抗氧化比表面积，更期望利用外泌体的天然靶向性，实现抗氧化成分在损伤部位的特异性富集，为创伤性中枢神经系统损伤的治疗提供了全新的、可临床转化的纳米药物策略。
研究结果
01
构建具有超强抗氧化能力的“二合一”硒化神经干细胞外泌体
研究团队首先通过一种温和、简便的“一锅法”策略，利用外泌体膜上丰富的磷脂基团调控前体成核，成功在神经干细胞外泌体膜上原位生长出超小型纳米硒。表征结果显示，所得“硒化神经干细胞外泌体”（SeNExo）保留了原始外泌体的典型杯状形态和约120纳米的尺寸，但膜上均匀负载了直径仅约3.5纳米的硒纳米晶。这种超小的尺寸使其拥有极高的比表面积。
随后，研究团队通过电子自旋共振和自由基检测验证了其性能。与尺寸较大（约80纳米）的传统硒纳米颗粒相比，SeNExo清除羟基自由基、超氧阴离子和一氧化氮自由基的能力提升至近4倍。这种卓越的抗氧化性能源于硒晶体与外泌体膜磷脂之间形成的Se-O键，该化学键显著增强了自由基的吸附能力和电子转移效率。同时，SeNExo在血清环境中及冻干-复溶后均表现出良好的尺寸、电位、硒含量及蛋白质/miRNA组成的稳定性，使其具备了成为“即取即用”型临床治疗剂的物理与生物基础。
2
SeNExo血脑屏障穿透能力的评估
研究团队发现，无论是BBB被急性破坏的损伤早期（0天），还是BBB已开始自我修复的恢复期（第7天），静脉注射的SeNExo均能高效富集于脑损伤病灶。尤其值得注意的是，在恢复期，BBB通透性降低，作为对照的普通脂质体已无法有效进入，而SeNExo和原始外泌体的累积信号依然显著。这强烈提示，SeNExo并非被动依赖BBB的损伤缺口，而是具备主动穿透完整屏障的分子机制。
为了揭示这一机制，研究团队进行了蛋白质组学分析和Transwell体外模型验证。他们发现，SeNExo表面高表达的载脂蛋白E与脑血管内皮细胞上高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）形成了关键的配体-受体对。当使用特异性抗体阻断APOE后，SeNExo的BBB穿透效率显著下降了约50%。最终，通过高分辨免疫荧光成像证实，成功穿越屏障的SeNExo被病灶区的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞有效摄取。
3
SeNExo在创伤性脑损伤模型小鼠中的治疗效果
在证实了SeNExo可高效靶向病灶后，研究团队设置了严格的对照组：PBS（空白）、传统硒纳米颗粒、原始外泌体、两者物理混合物以及临床上常用的依达拉奉+GM1联合疗法。
在反映认知功能的关键测试莫里斯水迷宫实验中，单独使用传统硒颗粒或原始外泌体仅能部分改善TBI小鼠的空间学习和记忆障碍。当两者简单混合使用时，因抗氧化与神经保护的初步协同，效果有所提升。然而，只有负载了超小型纳米硒的SeNExo治疗组，表现出了显著的恢复效果，其穿越平台的次数和在目标象限的搜索时间分别达到了PBS组的6.5倍和3.2倍，甚至超越了临床联合疗法。
4
解析SeNExo的治疗作用机制
研究团队对治疗后的脑损伤组织进行了snRNA-seq分析。在神经元群体中，SeNExo治疗显著下调了与氧化应激和凋亡相关的基因，而上调了神经保护相关基因；其次，分析聚焦于神经炎症的关键执行者胶质细胞。研究发现，SeNExo治疗能有效逆转小胶质细胞向促炎状态的转化，促使其转录谱回归至类似于健康状态的“稳态”。
研究展望
（1）拓展递送路径与高级别临床前验证：未来需探索经鼻给药等非侵入性途径，以提升脑内递送效率并降低全身副作用。并在非人灵长类等大型动物模型中进行系统性验证，这将对评估其真实临床转化潜力至关重要。
（2）解析机制与工程化精准升级：需深入阐明外泌体中蛋白质、miRNA与纳米硒在具体信号通路中的贡献与协同逻辑。在此基础上，可对神经干细胞进行基因工程改造，从而定制化生产靶向性更强、疗效更优的下一代工程化外泌体。
结 语
本研究成功开发了一种新型硒化神经干细胞外泌体。其在天然外泌体膜上原位合成超小型纳米硒，创造出兼具高效靶向递送、卓越抗氧化与神经保护功能的“二合一”系统。实验证明，它能借助APOE-LRP1通路穿越血脑屏障，在创伤性脑损伤与脊髓损伤模型中，通过清除活性氧、重塑胶质细胞稳态、修复神经元-胶质细胞网络，显著促进功能恢复。这项工作不仅为中枢神经系统损伤治疗提供了一种机制新颖、效果显著的候选策略，其模块化的设计思路也为下一代智能型纳米药物的开发开辟了道路。
全文链接：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12490213/
文献分享团队介绍
陈亦豪
● 北京协和医院神经外科临床博士后
● 主要研究方向为基于人工智能的脑出血后继发性脑损伤影像及预后研究；神经外科颅内感染临床与基础研究；神经重症继发垂体功能低下临床研究。以第一作者发表SCI文章10篇，总影响因子＞50分；以第二发明人申请发明专利2项
魏俊吉 教授
中国医学科学院北京协和医院
● 中国医学科学院北京协和医院神经外科行政副主任，主任医师，教授，博士生导师。美国哈佛大学医学院附属BWH及克利夫兰医学中心访问学者
● 重点亚专业为神经外科急重症：包括重型颅脑创伤、急性脑血管病、脑积水、中枢神经系统感染及其他神经外科相关手术后的重症管理。2010年以来，积极推动中国神经外科重症患者的规范化管理工作以及特发性正常压力脑积水的规范化评估及诊治工作，牵头成立中国神经外科重症管理协作组，第一届、第二届中国神经外科重症管理协作组秘书长，第三届中国神经外科重症管理协作组组长；带领全国相关协作单位共撰写相关中国共识及指南十余部，主编、主译及参编相关书籍及教材20余本
● 科研方向：神经损伤的机制、干细胞及其他相关修复机制研究，正常压力脑积水发病机制研究，中枢神经系统感染及神经重症患者的颅内压研究。主持国家自然科学基金委面上项目、国家教育部、北京市科委及中国医学科学院等多项课题的研究。参与国家科技部重大技术研发计划，以及3项国家“863计划”研究及多项国家自然科学基金、首都发展基金的研究，曾获2014年教育部高等学校科学研究成果二等奖（自然科学奖）。2000年以来，第一作者或者通讯作者发表SCI英文文章50余篇，发表中文文章50余篇
● 社会兼职：学术兼职全国卫生产业企业协会神经系统疾病防治分会常务副会长；第三届中国神经外科重症管理协作组组长；中国老年保健协会脑积水专病分会主委；中华医学会神经外科分会神经创伤学组委员兼秘书；中华医学会创伤学分会神经创伤专业组委员；中国医师学会神经外科学分会神经重症专家委员会委员；国家卫健委脑出血外科诊疗能力提升项目副理事长；国家卫健委神经重症技能提升专家委员会副主任委员；中国卒中学会重症脑血管疾病分会副主任委员；北京医学会神经外科分会常务委员；国家自然科学基金评审专家；国家卫健委卫生应急处置指导专家；国家药监局医疗器械技术审评专家；《中华医学杂志》、《临床神经外科》、《中国现代神经疾病杂志》、《中华神经创伤杂志》编委
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