他汀类药物和抗血小板药物强化治疗高危颅内外动脉粥样硬化（INSPIRES）试验，我们在轻度缺血性卒中或推测动脉粥样硬化原因的高危短暂性缺血性卒中（TIA）患者中，比较了在卒中发作后72小时内开始的氯吡格雷-阿司匹林联合治疗与阿司匹林单药治疗，结果显示双重抗血小板治疗提供了无意义的21%卒中复发的相对风险降低，但90天时中度至重度出血的风险较高。在INSPIRES试验的亚组分析中，我们旨在确定在WI患者中，氯吡格雷-阿司匹林是否比阿司匹林单药更有效和更安全，以及哪种WI模式可以从双重抗血小板治疗中获得更多益处。

方法

参与者

WI子研究是INSPIRES试验的次要分析，该试验包括来自中国222家医院的人类参与者。简而言之，如果参与者年龄在35至80岁之间，患有轻度缺血性卒中，（美国国立卫生研究院卒中量表评分[NIHSS]评分≤ 5）或高危TIA（ABCD 2评分为4分或更高）72小时内推定动脉粥样硬化原因，所有诊断为缺血性卒中的患者均被纳入本WI子研究，样本量为5299例，按照1：1：1：1的比例随机分为4组（见随机化和设盲部分），INSPIRES试验已获得北京天坛医院伦理委员会（伦理批件号KY 2017 -065-02）和所有其他参与中心的批准，患者或其法律的代表在入组研究前提供书面知情同意书。

随机化和设盲随机化分配由独立的统计团队使用中央计算机生成。合格患者以1：1：1：1的比例随机分配：a.强化抗血小板治疗（第1天负荷剂量为300 mg的氯吡格雷，然后每天75 mg持续第2-90天，第1天联合剂量为100- 300 mg的阿司匹林，然后每天100 mg，持续第2-21天）加立即强化他汀类药物治疗（阿托伐他汀，剂量为每天80 mg，持续第1-21天，然后每天40 mg，持续第22-90天）; B.强化抗血小板治疗加延迟强化他汀治疗（阿托伐他汀安慰剂第1-3天，随后阿托伐他汀以每天40 mg的剂量第4-90天）; c.标准抗血小板治疗（氯吡格雷安慰剂联合阿司匹林，第1天剂量为100- 300 mg，然后每天100 mg，持续第2-90天）加立即强化他汀类药物治疗; d.标准抗血小板治疗加延迟强化他汀类药物治疗。研究采用双盲设计。参与者和研究人员对随机分配均不知情。结局裁定委员会也对分组评估不知情。

有效性和安全性结果

所有研究患者均接受90 ± 7天的随访，期间记录与研究结果相关的所有症状的发展情况和发生时间。由经验丰富的神经科医生组成的评审委员会审查并验证了所有结果。还记录了患者的总体健康状况及其临床状态的任何变化。

该分析的疗效和安全性结局与INSPIRES试验相同。28主要疗效结局是继发性卒中的发生29缺血性卒中定义为脑或视网膜急性局灶性梗死，伴有以下情况之一：新的局灶性神经功能缺损突然发作，持续<24小时，并有梗死的临床或影像学证据，或现有局灶性神经功能缺损持续≥24小时快速恶化，影像学证据显示新发缺血性变化明显不同于指标缺血性事件。出血性卒中定义为急性外渗血液进入脑实质或蛛网膜下腔并伴有相关神经系统症状。次要疗效结局包括心血管事件复合终点（缺血性和出血性卒中、心肌梗死或心血管原因导致的死亡），并且每个心血管事件都发生在90天内。29主要安全性结局是中度或重度出血事件的总数（基于全球使用链激酶和组织纤溶酶原激活剂治疗冠状动脉闭塞[GUSTO]定义30）。（或危及生命的）出血定义为颅内出血，或其他实质性/致死性出血导致血流动力学受损需要治疗。中度出血定义为需要输血。次要安全性结局包括任何原因，轻度出血，任何出血，或颅内出血。

所有患者均在INSPIRES 28中完成3.0T或1.5T MRI检查，并对DWI序列进行再分析，包括梗死部位和分类。DWI数据以数字格式从各个中心收集，并由两名高级神经科医生（ZXY. L和CH.L将所有WI患者分为CWI组、IWI组和CWI+IWI组，其中前角至额叶皮质（ACA/MCA）梗死为CWI;在顶枕区（MCA/PCA），梗塞从后角延伸到皮质如果在半卵圆中心或放射冠中存在三个以上直径>3 mm的线性方式平行于侧脑室的病变，则识别IWI，11，22，32（图表摘要）。CWI和IWI合并的患者分为CWI + IWI组。无WI的患者为non-WI组。第三位评审员（Y. G）解决分歧。

定量和统计分析

所有分析均按照意向治疗原则进行，人口统计学和临床特征描述为分类或连续变量，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量采用KruskalWallis检验或Mann-Whitney U检验，多变量Cox比例风险回归和一般线性模型评估复发性卒中的发生率，以及2）估计两个治疗组之间的疗效和安全性结局的相对风险，在有和无WI的患者中，在不同的WI模式下，加入交互作用项，检验WI状态对潜在效应的影响Kaplan-Meier曲线和对数秩检验也用于比较主要结局的累积风险基于单变量分析和先前文献选择混杂因素，包括年龄、性别、BMI、当前或先前吸烟、NIHSS评分、高血压、中风、高脂血症病史、糖尿病和心血管疾病，以及是否接受早期他汀类药物治疗。所有的统计学分析均使用SAS统计软件9.4版（SAS Institute，卡里，北卡罗来纳州，美国）进行。

结果

在INSPIRES试验招募的6，100名患者中，排除了801名诊断为TIA的患者。（年龄63.5 ± 9.7岁，男性3,450例），包括1,266例WI和4,033例无WI。266例WI患者（年龄63.2 ± 9.9岁，879名男性），占试验中缺血性卒中的23.9%，484名患者仅患有CWI，372名患者仅患有IWI，410名患者同时患有CWI和IWI。根据不同的WI模式，患者的人口统计学和临床特征如表1所示。WI患者罪犯血管狭窄，多发性梗死，其他特征包括性别、既往缺血性卒中、高血压、吸烟状况和国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分在WI组和非WI组之间以及在三个WI组之间存在差异（表1）。

WI卒中复发率为11.9%。（151/1266）相比之下，无WI的患患者为8.0%（323/4033）90天时（风险比[HR]，1.52，95%置信区间[CI]，1.26-1.85，p < 0.001，表2）。当按WI模式分层时，脑卒中复发率CWI+IWI组为14.2%，IWI组为14.0%，CWI组为8.5%，CWI+IWI组脑卒中复发率较高（14.2%对比8.0%，风险比1.82; 95%置信区间1.38-2.41; p < 0.001）和IWI（14.0%对比8.0%，风险比1.82; 95%置信区间1.38 - 2.41; p < 0.001）8.0%，风险比为1.81，95%可信区间为1.35-2.42;在调整了年龄、性别、体重指数、吸烟状况、NIHSS评分、高血压、中风、高脂血症、糖尿病和心血管疾病病史以及早期他汀类药物治疗后，差异仍然存在（表2）。重要变量还包括年龄、NIHSS评分、糖尿病和缺血性中风（p < 0.05）。他汀类药物治疗的时机对WI人群的卒中复发没有影响。

有效性结局

氯吡格雷-阿司匹林组和阿司匹林组的主要疗效结果见图2和表S1。在1266例WI患者中，接受氯吡格雷-阿司匹林治疗的患者在90天时卒中复发的风险低于仅接受阿司匹林治疗的患者（9.7% vs. 14.1%，校正HR，0.67; 95%CI，0.49-0.93; p = 0.02）。在无WI的患者中，双重抗血小板治疗与无WI患者的非显著性数字相关。中风复发率低于阿司匹林（7.3% vs.，8.8%，校正HR，0.82; 95%CI，0.66-1.02; p = 0.07）。当按WI模式分层时，在IWI中，接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗的患者卒中复发率显著低于接受阿司匹林治疗的患者。（10.1% vs. 17.6%;校正HR，0.54; 95% CI，0.30-0.97; p = 0.04），CWI+IWI的趋势相似但不显著（11.3% vs. 17.0%;调整后HR，0.60; 95% CI，0.35-1.02; p = 0.06），但在单独CWI中没有（8.20% vs.8.80%;校正的HR，0.89; 95%CI，0.48-1.64; p = 0.70）。WI状态和治疗之间（p = 0.31）以及WI模式和治疗之间（p = 0.41）没有发现相互作用。他汀类药物治疗的时间对任何WI模式或无WI患者的卒中复发均无影响。卒中复发累积概率和风险患者数量的Kaplan-Meier曲线见图3。

关于次要疗效结局，接受双联抗血小板治疗的患者、IWI患者和总体WI患者的复合血管事件和缺血性卒中风险低于接受阿司匹林单药治疗的患者（p值<0.05，图2;表S1）。与仅接受阿司匹林的患者相比，接受氯吡格雷-阿司匹林的患者发生出血性卒中的风险更高（0.6% vs. 0.2%;校正HR，3.43; 95% CI，1.12-10.57; p = 0.03），但在总体WI患者或具有不同WI模式的患者中不存在（图2）。其他疗效结果的比较，包括血管性死亡，TIA，他汀类药物治疗的时机对任何WI模式或无WI的患者的任何疗效结果没有影响（未显示）。

安全性结局

在90天随访期间，WI患者共发生7例中度至重度出血（0.5%），包括接受氯吡格雷-阿司匹林的患者中2例CWI、1例IWI和1例CWI+IWI，以及接受阿司匹林单药治疗的患者中1例CWI和2例CWI+IWI（表3）。两个治疗组之间其他次要安全性结局的比较见表3。与单独接受阿司匹林的患者相比，接受氯吡格雷联合阿司匹林的患者发生任何出血的风险更高（3.6% vs. 2.2%;校正HR，1.65; 95% CI，1.14-2.41; p = 0.01）。氯吡格雷与非WI患者之间的任何安全性结局均无显著差异。阿司匹林组和阿司匹林组的总体WI患者或具有不同WI模式的患者（表3）。

讨论

本WI亚组研究表明，WI患者复发卒中的风险高于无WI患者。氯吡格雷-阿司匹林治疗可能对WI患者和无WI患者持续有益。虽然WI亚型与氯吡格雷-阿司匹林治疗之间无相互作用，但双重抗血小板治疗的有益效果可能在IWI患者中更为明显。

我们的研究结果表明，WI患者比无WI患者有更高的卒中复发风险。更重要的是，IWI或CWI+IWI患者比单纯CWI患者有更高的卒中复发风险。研究结果表明WI患者的早期临床结局较差，特别是内分水岭区的梗死，这可以通过该区域的解剖结构来解释。来自内分水岭区域的穿通动脉是主要血管的远端分支，其具有最低灌注压和最小侧支代偿血管。因此，这些区域容易受到脑灌注减少的影响，并且难以建立侧支循环。对于CWI+IWI模式，低灌注和微栓塞都可能导致梗死。在慢性低灌注状态下，小栓子更容易进入远端小动脉。同时，脑灌注减少可能导致栓子清除受损，进而可能导致分水岭区域血管血栓形成。因此，如本试验所示，内部和皮质区合并梗死被认为是最严重的模式，临床结局最差。另一方面，CWI患者和无分水岭梗死患者的事件累积发生率几乎相同;这可以解释为CWI通过软脑膜和硬脑膜吻合可能具有更好的侧支循环，因此灌注不足较少。此外，与无WI的患者相比，WI患者更可能出现大动脉狭窄，这也可以解释WI患者卒中复发率较高的原因。尽管WI患者同时存在非WI病变可能影响总体复发风险，但我们的结果支持WI，尤其是累及内分水岭区的梗死，可能是预测早期卒中复发的重要影像学指标。这些发现得到了早期研究的支持。

我们研究的主要结果表明，与单独服用阿司匹林的患者相比，接受氯吡格雷-阿司匹林的WI患者脑卒中的复发风险较低。在没有WI的患者中也发现了一个不显著的趋势。没有观察到相互作用。统计学差异可能是由于特殊的解剖结构和边界区位置、病理生理学以及WI的临床结果较差，而无相互作用可能是由于我们根据是否有WI对患者进行分类时，WI人群中同时存在或不存在非WI病变（和WI的地形图），而不管其他梗死。更重要的是，接受氯吡格雷-阿司匹林治疗的IWI患者的卒中复发风险低于单独接受阿司匹林治疗的患者，在CWI+IWI患者中观察到类似但不显著的趋势。然而，在孤立性CWI患者中，双重抗血小板治疗没有观察到统计学显著的益处（图2）。这些结果可能是由不同WI模式的不同病理生理机制所解释的。人们普遍认为，动脉粥样硬化引起的大动脉狭窄以及随之而来的血流动力学损害和低灌注是IWI的主要原因，特别是对于那些“珍珠串”型梗死的患者。研究还表明，在灌注不足的区域，血流减慢，促进血小板聚集和聚集，这是血栓形成的重要因素。此外，双重抗血小板治疗可能降低动脉粥样硬化斑块破裂的风险，从而减少血栓形成。因此，双重抗血小板治疗IWI患者的获益可能归因于预防血栓栓塞、缓解微循环障碍、纠正血流动力学和再灌注。或者，经颅多普勒研究发现CWI中微栓塞信号的高患病率支持CWI的微栓塞病因。CWI区域的代偿机制很复杂，包括Willis环的解剖结构、脑膜动脉代偿等，CWI的这些特殊情况可能解释了双重抗血小板治疗的影响较小。缺乏双重抗血小板治疗的另一个解释是，抗血小板获益可能是孤立性CWI患者固有的相对较低的卒中复发风险，考虑到IWI的获益和CWI的中性效应，CWI+IWI组的获益趋势可能是由IWI成分驱动的;因此，在本研究中，CWI合并IWI（CWI+IWI）的最佳治疗方法需要进一步的研究来探索和验证。我们的发现得到了先前研究的支持，这些研究显示双重抗血小板和早期血管内治疗对WI 患者的有益作用，值得注意的是，尽管INSPIRES试验排除了计划接受静脉溶栓或血运重建手术的患者，有几个病人有颅外血管狭窄，在随访期间，356例总体患者中有6例接受了血运重建术，138例WI患者中有3例接受了血运重建术，两组接受血运重建术的患者数量较少且均衡（总体：4 vs. 2; WI：2 vs. 1）。由于静脉溶栓仅用于达到研究终点的患者，我们遵循临床实践指南，对轻度卒中或高危TIA患者提供标准抗血小板和他汀类药物治疗，以确保他们得到良好的医疗护理。

对于安全性结局，我们未观察到总体WI患者或WI亚型内两个治疗组之间所有出血事件的显著差异，而在非血小板依赖患者中，双联抗血小板治疗组出血性卒中和任何出血的风险均显著高于阿司匹林组，有几个原因可以解释这种差异。WI患者的出血事件数量相当少，这使得一些统计分析不适用。此外，非WI病例是由穿支动脉梗塞、动脉-动脉栓塞性中风等引起的，并且栓塞性中风比其他亚型具有更高的出血风险。

当假设生成作为亚组分析时，这些结果可能具有临床意义。我们的研究旨在记录根据不同WI类型分层的双重抗血小板治疗的效果。不同梗死类型的患者有不同的病理生理机制和临床结局，因此双重抗血小板治疗的获益可能不同。我们的数据为进一步探索不同类型和病理生理的WI的最佳治疗提供了证据。WI可能被认为是预测早期卒中复发的重要影像学指标。因此，应尽早实施有效的干预措施，以降低卒中复发的风险，改善神经功能。氯吡格雷-阿司匹林治疗可能是合理的基础上，积极的结果，在脑卒中患者的WI，并没有出现增加中度至重度出血。这是特别相关的内分水岭和内分水岭+皮层分水岭模式的WI。对于皮层边界区模式的WI，未来的研究可能会测试抗凝治疗的有效性，根据其微栓塞的发病机制。

总体而言，WI患者比无WI患者显示出更高的卒中复发风险。更具体地说，IWI患者，无论是单独的还是额外的CWI，与无WI患者相比，卒中复发风险增加。这项工作支持WI可能被认为是预测早期卒中复发的重要影像学标志物。更重要的是，氯吡格雷-阿司匹林治疗的效果在WI亚组中表现出一致性，但对IWI患者可能比单用阿司匹林更有效，这些结果需要在大规模研究中进一步验证。

局限性

研究的局限性本研究存在局限性，作为INSPIRES试验的亚组分析，不同模式WI的样本量有限，两个治疗组的事件数量降低了把握度和统计学意义，未来的研究应增加样本量，纳入更大的WI人群，以提供足够的研究把握度，此外，我们没有进行灌注成像和微栓子检测，也没有记录术后，中风血压。未来的研究更详细的成像和完整的血压记录，以评估不同的病理生理和治疗WI的指示。我们不能分类复发性脑梗死的类型，根据研究方案，并非所有复发病例都需要MRI证据。未来的研究可能会收集和提供更多的信息。在INSPIRES试验中，仅纳入假定大动脉粥样硬化性狭窄且72小时内NIHSS评分≤5的患者的理由是缺乏关于氯吡格雷疗效的可靠证据-阿司匹林治疗在这一特定人群中的作用。尽管该结果不应推广到其他病因和更严重的神经功能障碍患者，但该研究提供了有价值的证据，并在一定程度上解决了这一特定领域的研究空白。此外，虽然排除接受溶栓和血管内治疗的患者可能会限制结果的普遍性，但它最大限度地减少再通治疗对研究药物评估的影响。最后，INSPIRES是在中国人群中进行的，中国人群的颅内动脉狭窄患病率远高于白人。在未来的研究中，应评估其他种族的外部普遍性。